益生菌联合沙库巴曲缬沙坦及胺碘酮对心房颤动射频消融术后近期与远期疗效的影响

张明婷; 毛建云; 席建芬; 韩文杰; 李卓琪; 赵东坡

doi:10.7619/jcmp.20233642

益生菌联合沙库巴曲缬沙坦及胺碘酮对心房颤动射频消融术后近期与远期疗效的影响

1.
河北省张家口市第一医院心内科, 河北张家口, 075000
2.
河北省张家口市第一医院健康管理科, 河北张家口, 075000

基金项目:

2023年度河北省医学科学研究课题 20232068

详细信息

中图分类号: R541.7;R454;R37
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出版历程
- 收稿日期: 2023-11-13
- 修回日期: 2024-02-26
- 网络出版日期: 2024-05-14
- 刊出日期: 2024-05-14

Effects of probiotics combined with sacubitril valsartan and amiodarone on short-term and long-term efficacy of patients with atrial fibrillation after radiofrequency ablation

1.
Department of Cardiology, the First Hospital of Zhangjiakou City in Hebei Province, Zhangjiakou, Hebei, 075000
2.
Department of Health Management, the First Hospital of Zhangjiakou City in Hebei Province, Zhangjiakou, Hebei, 075000

摘要

摘要:
目的
探讨益生菌联合沙库巴曲缬沙坦及胺碘酮对心房颤动(简称房颤)射频消融术后近期及远期疗效的影响。
方法
将2021年6月-2022年6月张家口市第一医院收治的90例房颤射频消融术后患者随机分为3组, 每组30例。对照组采用胺碘酮治疗, 沙库巴曲缬沙坦组采用胺碘酮及沙库巴曲缬沙坦治疗, 益生菌组采用益生菌联合胺碘酮及沙库巴曲缬沙坦治疗。比较3组复发情况、心房结构指标[左心房内径(LAD)、左心室射血分数(LVEF)、左室收缩末期容积指数(LVESVI)、左心房容积(LAV)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)]、心肌纤维化指标[半乳凝素-3(Gal-3)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)]、炎症反应指标[细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)]、神经内分泌激素指标[醛固酮、去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)]、肠道菌群代谢产物[总胆汁酸、氧化三甲胺(TMAO)]及不良事件发生率。
结果
治疗后12个月, 益生菌组复发率低于沙库巴曲缬沙坦组、对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后, 益生菌组LAD、LAV、LVESVI、LVEDVI、sST2、Gal-3低于沙库巴曲缬沙坦组、对照组, 沙库巴曲缬沙坦组上述指标低于对照组, 差异均有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后, 益生菌组LVEF高于沙库巴曲缬沙坦组、对照组, 沙库巴曲缬沙坦组LVEF高于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后, 益生菌组CRP、IL-6、ICAM-1、NE、醛固酮、AngⅡ低于沙库巴曲缬沙坦组、对照组, 沙库巴曲缬沙坦组上述指标低于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后, 益生菌组TMAO、总胆汁酸低于对照组、沙库巴曲缬沙坦组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 3组不良事件发生率比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。
结论
益生菌联合沙库巴曲缬沙坦、胺碘酮可改善房颤射频消融术后心房结构, 抑制心肌纤维化, 减轻炎症反应, 调节神经内分泌激素、肠道菌群代谢产物, 预防房颤远期复发, 且安全性高。
- 益生菌 /
- 沙库巴曲缬沙坦 /
- 胺碘酮 /
- 心房颤动 /
- 射频消融术 /
- 复发
Abstract:
Objective
To investigate the effects of probiotics combined with sacubitril valsartan and amiodarone on short-term and long-term efficacy of patients with atrial fibrillation after radiofrequency ablation.
Methods
A total of 90 patients with atrial fibrillation after radiofrequency ablation in the First Hospital of Zhangjiakou City from June 2021 to June 2022 were selected and randomly divided into three groups, with 30 cases in each group. Control group was treated with amiodarone, sacubitril valsartan group was treated with amiodarone and sacubitril valsartan, and probiotics group was treated with probiotics, amiodarone and sacubitril valsartan. The recurrence situation, atrial structure indexes[left atrial diameter (LAD), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end systolic volume index (LVESVI), left atrial volume (LAV), left ventricular end diastolic volume index (LVEDVI)], myocardial fibrosis indexes[galactin-3 (Gal-3), soluble growth stimulation expression gene 2 protein (sST2)], inflammatory response indexes[intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), C reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6)], neuroendocrine hormone indexes[aldosterone, norepinephrine (NE), angiotensin Ⅱ (AngⅡ)], metabolites of gut microbiota[total bile acids, trimethylamine oxide (TMAO)] and incidence of adverse events were compared among the three groups.
Results
At 12 months after treatment, the recurrence rate of the probiotics group was significantly lower than that of the sacubitril valsartan group and the control group (P < 0.05); after 3, 6 and 12 months of treatment, the LAD, LAV, LVESVI, LVEDVI, sST2 and Gal-3 in the probiotics group were significantly lower than those in the sacubitril valsartan group and the control group (P < 0.05), and these indexes in the sacubitril valsartan group were also significantly lower than those in the control group (P < 0.05); after 3, 6 and 12 months of treatment, the LVEF of the probiotics group was significantly higher than that of the sacubitril valsartan group and the control group (P < 0.05), and the LVEF of the sacubitril valsartan group was also significantly higher than that of the control group (P < 0.05); after 3, 6 and 12 months of treatment, the CRP, IL-6, ICAM-1, NE, aldosterone and AngⅡ in the probiotics group were significantly lower than those in the sacubitril valsartan group and the control group, and these indexes in the sacubitril valsartan group were also significantly lower than those in the control group (P < 0.05); after 3, 6 and 12 months of treatment, the TMAO and total bile acids in the probiotics group were significantly lower than those in the control group and the sacubitril valsartan group (P < 0.05); there was no significant difference in the incidence of adverse events among the three groups (P>0.05).
Conclusion
Probiotics combined with sacubitril valsartan and amiodarone can improve atrial structure after radiofrequency ablation of atrial fibrillation, inhibit myocardial fibrosis, reduce inflammatory response, regulate neuroendocrine hormones and metabolites of gut microbiota, prevent long-term recurrence of atrial fibrillation, and have a high safety.
- probiotics /
- sacubitril valsartan /
- amiodarone /
- radiofrequency ablation /
- atrial fibrillation /
- recurrence

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心房颤动(简称房颤)的临床症状主要表现为心悸、胸闷等，若未及时得到有效治疗，可引发脑卒中、心力衰竭等并发症，严重威胁患者生命安全^[1]。房颤射频消融术可有效缓解房颤的临床症状，但术后房颤复发率仍可达20%~40%^[2-3]。药物治疗是降低术后复发风险的主要手段，而胺碘酮是临床常用抗心律失常药物，可有效控制房颤，但长期使用副作用较大，部分患者依从性较差^[4]。沙库巴曲缬沙坦可有效逆转心室重构，其与胺碘酮联合治疗房颤可取得理想的效果^[5]。研究^[6]显示沙库巴曲缬沙坦联合胺碘酮长期应用易破坏自身肠道菌群平衡，而肠道菌群紊乱可通过代谢产物、免疫、营养代谢等途径损害心血管健康。本研究探讨在沙库巴曲缬沙坦及胺碘酮基础上联合益生菌治疗对房颤射频消融术后复发的影响，现报告如下。

1. 对象与方法

1.1 研究对象

本研究经张家口市第一医院伦理委员会审核批准(审批号: 2022049), 选取2021年6月—2022年6月张家口市第一医院收治的90例房颤射频消融术后患者为研究对象，根据就诊顺序预先设置1~90个编号，将所有编号导入随机数字表中，设置1∶ 1∶ 1的比例，随机生成对照组、沙库巴曲缬沙坦组、益生菌组，每组30例; 在对应就诊序号患者入院就诊时，征得患者同意后自动纳入分组，并给予对应方案治疗。纳入标准: ①经十二导联心电图证实房颤者，且房颤持续时间>7 d; ②持续性房颤者; ③年龄≥18岁者; ④存在心力衰竭的症状和(或)体征者; ⑤房颤引起的心力衰竭者; ⑥美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ~Ⅳ级者; ⑦意识清楚且认知功能正常者; ⑧能正常沟通交流者; ⑨签署知情同意书者。排除标准: ①合并低血压者; ②合并甲状腺疾病者; ③依从性差者; ④入组前3个月内曾患有急性冠状动脉综合征者; ⑤对本研究药物过敏者; ⑥存在自身免疫性疾病者; ⑦严重肝肾功能不全者; ⑧伴有慢性传染性疾病者; ⑨合并恶性肿瘤者; ⑩入组前3个月内行心脏外科手术者。

1.2 方法

所有患者均行房颤射频消融术及强心、利尿、扩张血管等基础抗心力衰竭治疗。对照组给予胺碘酮[赛诺菲(杭州)制药有限公司，批准文号为HJ20181050]口服治疗，术后第1周为0.6 g/d, 术后第2周为0.4 g/d, 术后第3周为0.2 g/d, 维持此剂量直至治疗结束。沙库巴曲缬沙坦组在对照组基础上给予沙库巴曲缬沙坦(Novartis Farma S.p.A, 批准文号为HJ20170363)治疗，术后初始给药剂量为50 mg/次, 2次/d, 此后每1~2周视患者情况增加50 mg，最高给药剂量为200 mg/次，维持此剂量直至治疗结束。益生菌组在沙库巴曲缬沙坦组基础上给予双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(内蒙古双奇药业股份有限公司, 0.5 g/片，每片含长双歧杆菌活菌应不低于0.5×10⁷ CFU, 保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌活菌均不低于0.5×10⁶ CFU, 批准文号为S19980004)口服治疗, 1.5 g/次, 3次/d。3组均连续治疗12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 复发情况

治疗3、6、12个月时嘱咐患者来院复诊，采用动态心电图分析仪(深圳市博英医疗仪器科技有限公司，型号为BI9900)行24 h动态心电图检查，判断房颤复发情况。

1.3.2 心房结构指标

治疗前以及治疗3、6、12个月后，采用心脏多普勒超声仪(飞利浦IE33IQETIQ7C1)测定3组左心房内径(LAD)、左心室射血分数(LVEF)、左室收缩末期容积指数(LVESVI)、左心房容积(LAV)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)。

1.3.3 心肌纤维化、炎症反应及神经内分泌激素指标

治疗前以及治疗3、6、12个月后，抽取患者晨起空腹静脉血5 mL, 以3 000 r/min离心12 min(离心半径10 cm), 收集血清后采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6(IL-6)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、半乳凝素-3(Gal-3)水平，采用免疫透射比浊法测定C反应蛋白(CRP)水平，采用放射免疫法测定醛固酮、去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平。IL-6、sST2、ICAM-1、Gal-3检测试剂盒购自美国Novus Biologicals, CRP检测试剂盒购自国赛生物技术有限公司, NE、醛固酮、AngⅡ检测试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司。

1.3.4 肠道菌群代谢产物

经离心获得患者治疗前以及治疗3、6、12个月后血清，采用化学比色法测定总胆汁酸、氧化三甲胺水平。

1.3.5 不良事件

比较3组低血压、咳嗽、头晕等不良事件发生率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0对数据进行分析，计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验; 组间多个时点比较采用重复测量方差分析; 等级资料采用Ridit分析，计数资料以[n(%)]表示, 比较行χ²检验, P < 0.05表示差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 3组一般资料比较

3组性别、年龄、病程、NYHA心功能分级、合并基础疾病、体质量指数(BMI)等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。见表 1。

表 1 3组一般资料比较(x±s)[n(%)]

一般资料	分类	对照组(n=30)	沙库巴曲缬沙坦组(n=30)	益生菌组(n=30)	F/χ²	P
性别	男	17(56.67)	15(50.00)	16(53.33)	0.268	0.875
	女	13(43.33)	15(50.00)	14(46.67)
年龄/岁		65.55±2.41	65.38±2.37	66.11±2.52	0.739	0.481
病程/年		5.95±0.74	6.01±0.78	6.11±0.82	0.322	0.726
NYHA心功能分级	Ⅱ级	12(40.00)	11(36.67)	13(43.33)	0.194	0.979
	Ⅲ级	15(50.00)	17(56.67)	15(50.00)
	Ⅳ级	3(10.00)	2(6.67)	2(6.67)
合并基础疾病	高血压病	7(23.33)	8(26.67)	9(30.00)	0.341	0.843
	糖尿病	5(16.67)	5(16.67)	6(20.00)	0.152	0.927
	高脂血症	9(30.00)	7(23.33)	10(33.33)	0.757	0.685
BMI/(kg/m²)		23.74±1.21	23.81±1.23	23.59±1.17	0.262	0.770
NYHA: 美国纽约心脏病协会; BMI: 体质量指数。

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2.2 3组复发情况比较

治疗后3个月, 3组均脱落失访1例，均为29例; 治疗后6个月，对照组、沙库巴曲缬沙坦组各合计脱落失访2例，益生菌组脱落失访1例，即对照组、沙库巴曲缬沙坦组各28例，益生菌组29例; 治疗后12个月，3组均合计脱落失访3例，均为27例。3组治疗后3、6个月复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后12个月，益生菌组复发率低于沙库巴曲缬沙坦组、对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 沙库巴曲缬沙坦组与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

表 2 3组治疗后3、6、12个月复发率比较[n(%)]

组别	治疗后3个月	治疗后6个月	治疗后12个月
对照组	2(6.90)	4(14.29)	8(29.63)^*
沙库巴曲缬沙坦组	1(3.45)	2(7.14)	4(14.81)^*
益生菌组	0	1(3.45)	1(3.70)
治疗后3个月, 3组均为29例; 治疗后6个月，对照组、沙库巴曲缬沙坦组各28例，益生菌组29例; 治疗后12个月, 3组均为27例。与益生菌组比较, * P < 0.05。

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2.3 3组心房结构指标比较

治疗前, 3组LAD、LAV、LVESVI、LVEDVI、LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3、6、12个月后, 3组LAD、LAV、LVESVI、LVEDVI均低于治疗前, LVEF均高于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05); 与对照组治疗3、6、12个月后相比，沙库巴曲缬沙坦组、益生菌组LAD、LAV、LVESVI、LVEDVI降低, LVEF升高，且益生菌组LAD、LAV、LVESVI、LVEDVI低于沙库巴曲缬沙坦组, LVEF高于沙库巴曲缬沙坦组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。

表 3 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后心房结构指标比较(x±s)

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
LAD/mm	对照组	45.25±4.14	41.57±1.25^*	40.64±1.06^*	39.44±0.75^*
	沙库巴曲缬沙坦组	44.74±3.87	39.74±0.87^*#	38.52±0.64^*#	37.25±0.54^*#
	益生菌组	44.49±3.59	37.05±0.52^*#△	35.14±0.58^*#△	34.11±0.45^*#△
LAV/mL	对照组	67.85±4.52	63.52±1.14^*	56.58±0.87^*	52.64±0.57^*
	沙库巴曲缬沙坦组	68.10±5.12	61.17±1.08^*#	52.63±0.78^*#	48.97±0.55^*#
	益生菌组	67.74±4.38	59.14±1.03^*#△	49.74±0.64^*#△	45.17±0.41^*#△
LVESVI/(mL/m²)	对照组	42.21±5.11	33.55±1.03^*	31.02±0.85^*	29.11±0.82^*
	沙库巴曲缬沙坦组	40.98±5.28	30.28±0.74^*#	29.14±0.77^*#	27.62±0.72^*#
	益生菌组	41.58±5.18	28.33±0.72^*#△	27.25±0.68^*#△	25.14±0.63^*#△
LVEDVI/(mL/m²)	对照组	85.97±4.25	68.77±1.74^*	65.47±1.02^*	60.39±0.78^*
	沙库巴曲缬沙坦组	86.14±4.39	64.18±1.25^*#	62.14±0.85^*#	58.58±0.74^*#
	益生菌组	85.62±4.54	62.57±1.08^*#△	59.81±0.67^*#△	56.74±0.52^*#△
LVEF/%	对照组	35.85±4.52	40.71±3.14^*	43.52±1.24^*	49.25±3.29^*
	沙库巴曲缬沙坦组	35.47±4.17	45.28±3.21^*#	47.87±1.37^*#	53.63±3.51^*#
	益生菌组	36.14±4.93	48.26±4.14^*#△	51.36±1.59^*#△	56.14±4.17^*#△
LAD: 左心房内径; LAV: 左心房容积; LVESVI: 左室收缩末容积指数; LVEDVI: 左室舒张末容积指数; LVEF: 左心室射血分数。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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2.4 3组心肌纤维化指标比较

治疗前, 3组sST2、Gal-3比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3、6、12个月后, 3组sST2、Gal-3均低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05); 与对照组治疗3、6、12个月后比较，沙库巴曲缬沙坦组、益生菌组sST2、Gal-3降低，且益生菌组sST2、Gal-3低于沙库巴曲缬沙坦组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。

表 4 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后心肌纤维化指标比较(x±s) ng/mL

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
sST2	对照组	33.52±3.36	27.85±1.11^*	23.25±0.52^*	21.32±0.38^*
	沙库巴曲缬沙坦组	32.97±3.18	23.38±1.05^*#	21.20±0.41^*#	19.97±0.33^*#
	益生菌组	32.82±3.25	21.75±0.82^*#△	19.87±0.36^*#△	18.52±0.31^*#△
Gal-3	对照组	25.21±3.05	20.20±0.75^*	18.37±0.59^*	17.25±0.61^*
	沙库巴曲缬沙坦组	25.35±3.14	18.97±0.62^*#	16.88±0.57^*#	15.87±0.58^*#
	益生菌组	24.92±2.97	17.59±0.58^*#△	15.14±0.55^*#△	14.52±0.52^*#△
sST2: 可溶性生长刺激表达基因2蛋白; Gal-3: 半乳凝素-3。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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2.5 3组炎症反应指标比较

治疗前, 3组CRP、IL-6、ICAM-1比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3、6、12个月后, 3组CRP、IL-6、ICAM-1均低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后，与对照组比较，沙库巴曲缬沙坦组、益生菌组CRP、IL-6、ICAM-1降低，且益生菌组CRP、IL-6、ICAM-1低于沙库巴曲缬沙坦组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。

表 5 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后炎症反应指标比较(x±s)

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
CRP/(mg/L)	对照组	11.52±3.65	8.74±0.34^*	7.54±0.35^*	6.97±0.38^*
	沙库巴曲缬沙坦组	12.17±3.83	7.59±0.31^*#	6.57±0.34^*#	5.78±0.33^*#
	益生菌组	11.68±3.76	6.85±0.30^*#△	5.11±0.32^*#△	4.25±0.31^*#△
IL-6/(ng/L)	对照组	35.62±4.72	27.25±1.14^*	23.22±0.55^*	20.33±0.51^*
	沙库巴曲缬沙坦组	35.17±4.28	24.87±0.74^*#	19.87±0.54^*#	18.36±0.47^*#
	益生菌组	36.02±4.75	22.85±0.71^*#△	18.25±0.52^*#△	16.47±0.44^*#△
ICAM-1/(μg/L)	对照组	649.85±24.52	468.74±5.28^*	367.85±2.52^*	359.87±2.13^*
	沙库巴曲缬沙坦组	651.25±26.14	435.25±4.12^*#	337.85±2.14^*#	324.57±1.59^*#
	益生菌组	650.72±25.74	412.52±3.73^*#△	324.54±1.58^*#△	308.74±1.41^*#△
CRP: C反应蛋白; IL-6: 白细胞介素-6; ICAM-1: 细胞间黏附分子-1。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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2.6 3组神经内分泌激素指标比较

治疗前, 3组NE、醛固酮、AngⅡ比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3、6、12个月后, 3组NE、醛固酮、AngⅡ均低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后，与对照组比较，沙库巴曲缬沙坦组、益生菌组NE、醛固酮、AngⅡ降低，且益生菌组NE、醛固酮、AngⅡ低于沙库巴曲缬沙坦组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 6。

表 6 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后神经内分泌激素指标比较(x±s)

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
NE/(pmol/L)	对照组	2 453.52±125.74	1 982.19±61.25^*	1 752.63±54.18^*	1 545.63±74.25^*
	沙库巴曲缬沙坦组	2 449.63±121.66	1 714.36±59.85^*#	1 518.96±45.25^*#	1 341.22±68.52^*#
	益生菌组	2 439.85±115.63	1 558.32±55.63^*#△	1 325.29±38.52^*#△	1 253.52±47.59^*#△
醛固酮/(ng/L)	对照组	338.17±14.52	291.25±3.52^*	279.87±3.79^*	268.74±4.08^*
	沙库巴曲缬沙坦组	337.52±13.98	278.85±3.28^*#	268.69±3.38^*#	254.87±3.14^*#
	益生菌组	336.98±12.87	268.36±3.11^*#△	257.14±2.74^*#△	240.36±2.85^*#△
AngⅡ/(ng/L)	对照组	125.54±5.52	81.25±1.25^*	70.63±1.59^*	68.74±1.24^*
	沙库巴曲缬沙坦组	124.87±4.79	74.25±1.18^*#	65.77±1.62^*#	62.58±1.16^*#
	益生菌组	125.19±5.15	70.36±0.75^*#△	63.25±1.47^*#△	60.35±1.09^*#△
NE: 去甲肾上腺素; AngⅡ: 血管紧张素Ⅱ。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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2.7 3组不同时点肠道菌群代谢产物比较

治疗前, 3组氧化三甲胺、总胆汁酸比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3、6、12个月后, 3组氧化三甲胺、总胆汁酸均低于治疗前，且益生菌组氧化三甲胺、总胆汁酸低于对照组、沙库巴曲缬沙坦组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 7。

表 7 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后肠道菌群代谢产物比较(x±s) μmol/L

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
氧化三甲胺	对照组	5.78±1.52	5.13±1.36^*#	4.76±0.93^*#	4.41±0.73^*#
	沙库巴曲缬沙坦组	5.81±1.64	4.98±1.25^*#	4.65±0.87^*#	4.35±0.67^*#
	益生菌组	5.89±1.71	4.38±1.03^*	4.21±0.85^*	4.14±0.61^*
总胆汁酸	对照组	6.22±1.75	5.02±1.69^*#	2.83±0.85^*#	1.15±0.34^*#
	沙库巴曲缬沙坦组	6.18±1.65	4.95±1.47^*#	2.75±0.78^*#	1.12±0.31^*#
	益生菌组	6.14±1.61	4.15±1.03^*	2.36±0.52^*	0.75±0.26^*
与治疗前比较, * P < 0.05; 与益生菌组比较, #P < 0.05。

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2.8 3组不良事件发生率比较

3组不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 8。

表 8 3组不良事件发生率比较[n(%)]

组别	n	低血压	咳嗽	头晕	合计
对照组	30	1(3.33)	1(3.33)	1(3.33)	3(10.00)
沙库巴曲缬沙坦组	30	2(6.67)	0	1(3.33)	3(10.00)
益生菌组	30	2(6.67)	1(3.33)	1(3.33)	4(13.33)

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3. 讨论

房颤是临床常见的心血管疾病，射频消融术是治疗房颤的主要手段。既往研究^[3]显示，术后房颤复发率可达40%左右。胺碘酮是临床常用的控制房颤复发的药物，临床研究^[7]显示，胺碘酮可有效降低术后1周及术后1、3个月的房颤复发率，但不能改善术后12个月的房颤复发。张骏等^[8]研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦可改善房颤患者心脏结构及功能，降低房颤复发率。赵玉清等^[9]在胺碘酮基础上联合沙库巴曲缬沙坦治疗合并阵发性房颤，结果显示治疗12个月后可提高窦性心律维持率，有效改善心功能及心脏重构。然而，长期用药容易破坏肠道菌群平衡，相关研究^[10]指出肠道菌群紊乱可通过炎症反应及肠道屏障功能损伤促进心房电重构和结构重构，进而参与房颤发生、发展，故调节肠道菌群有望成为预防房颤的潜在治疗靶点。

本研究探讨益生菌联合沙库巴曲缬沙坦、胺碘酮在房颤射频消融术后的应用效果，结果显示，治疗后12个月，益生菌组复发率低于沙库巴曲缬沙坦组、对照组，提示采用益生菌联合沙库巴曲缬沙坦、胺碘酮治疗可降低远期复发风险。本研究结果还显示，治疗3、6、12个月后，益生菌组心房结构指标、心肌纤维化指标、肠道菌群代谢产物改善程度优于沙库巴曲缬沙坦组、对照组，提示采用益生菌联合沙库巴曲缬沙坦、胺碘酮治疗效果最佳，可有效调节肠道菌群失衡，预防心房重构，控制心肌纤维化。分析原因可能为: 胺碘酮可降低窦房结频率，延长心室、心房肌动作电位时间，延长房室传导时间，从而有效抑制心房重构^[11]; 沙库巴曲缬沙坦可延长心房动作电位时程，选择性作用于心肌L型钙通道失活态、心房肌细胞膜，抑制心房阻滞引发的不规则折返，从而有效预防房颤反复发作^[12]; 此外，临床研究^[13]显示肠道菌群与心脑血管疾病发生发展密切相关。肠道菌群代谢产物脂多糖、氧化三甲胺、短链脂肪酸等生物活性物质可通过影响自主神经调节和心房重构过程来加重心肌纤维化，促进房颤发生^[14]。口服益生菌可调节肠道菌群，抑制有害菌生长，进而通过调节有害菌代谢产物水平来减轻心肌纤维化，降低房颤复发风险^[10]。因此，采用上述3种药物联合治疗效果更佳，可有效抑制房颤远期复发，预防心房重构，减轻心肌纤维化。

炎症因子、神经内分泌指标与房颤发生发展密切相关^[15]。研究^[16]显示CRP、IL-6、ICAM-1等炎症因子水平异常升高会诱发心肌纤维化，导致连接蛋白变性，从而进一步影响心房结构，增加房颤复发风险。NE、醛固酮、AngⅡ可反映神经内分泌系统活性，其中NE升高会引发血流动力学障碍，加重心脏负荷，诱发房颤; AngⅡ异常升高会增加血管压力，引发水钠潴留，加重血管负荷，增加房颤发生风险^[17]。因此，临床应积极控制炎症因子、神经内分泌激素水平，预防房颤发生。本研究结果显示，治疗3、6、12个月后，益生菌组上述炎症因子、神经内分泌激素水平降低程度大于沙库巴曲缬沙坦组、对照组，提示采用益生菌联合治疗可改善炎症因子、神经内分泌激素水平，进一步抑制房颤发生。分析原因可能为: 当机体菌群失衡时，有害微生物代谢产物会转移至循环系统，引发组织损伤，激活机体炎症反应。研究^[18]显示肠道中的有益菌可抑制炎症因子表达，保护心血管。益生菌可通过补充机体所需有益菌，有效减轻菌群失衡引发的炎症反应，调节炎症因子水平。研究^[19]指出乳酸菌的蛋白酶能水解乳蛋白，释放血管紧张素转化酶抑制肽，拮抗血管紧张素Ⅰ转化为AngⅡ, 继而有效调节神经内分泌激素水平。本研究结果还显示, 3组不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 提示采用益生菌联合治疗安全性高。

综上所述，益生菌联合沙库巴曲缬沙坦、胺碘酮可改善房颤射频消融术后心房结构，抑制心肌纤维化，还可减轻炎症反应，调节神经内分泌激素、肠道菌群代谢产物，从而进一步预防房颤远期复发，且安全性高。

表 1 3组一般资料比较(x±s)[n(%)]

一般资料	分类	对照组(n=30)	沙库巴曲缬沙坦组(n=30)	益生菌组(n=30)	F/χ²	P
性别	男	17(56.67)	15(50.00)	16(53.33)	0.268	0.875
	女	13(43.33)	15(50.00)	14(46.67)
年龄/岁		65.55±2.41	65.38±2.37	66.11±2.52	0.739	0.481
病程/年		5.95±0.74	6.01±0.78	6.11±0.82	0.322	0.726
NYHA心功能分级	Ⅱ级	12(40.00)	11(36.67)	13(43.33)	0.194	0.979
	Ⅲ级	15(50.00)	17(56.67)	15(50.00)
	Ⅳ级	3(10.00)	2(6.67)	2(6.67)
合并基础疾病	高血压病	7(23.33)	8(26.67)	9(30.00)	0.341	0.843
	糖尿病	5(16.67)	5(16.67)	6(20.00)	0.152	0.927
	高脂血症	9(30.00)	7(23.33)	10(33.33)	0.757	0.685
BMI/(kg/m²)		23.74±1.21	23.81±1.23	23.59±1.17	0.262	0.770
NYHA: 美国纽约心脏病协会; BMI: 体质量指数。

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表 2 3组治疗后3、6、12个月复发率比较[n(%)]

组别	治疗后3个月	治疗后6个月	治疗后12个月
对照组	2(6.90)	4(14.29)	8(29.63)^*
沙库巴曲缬沙坦组	1(3.45)	2(7.14)	4(14.81)^*
益生菌组	0	1(3.45)	1(3.70)
治疗后3个月, 3组均为29例; 治疗后6个月，对照组、沙库巴曲缬沙坦组各28例，益生菌组29例; 治疗后12个月, 3组均为27例。与益生菌组比较, * P < 0.05。

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表 3 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后心房结构指标比较(x±s)

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
LAD/mm	对照组	45.25±4.14	41.57±1.25^*	40.64±1.06^*	39.44±0.75^*
	沙库巴曲缬沙坦组	44.74±3.87	39.74±0.87^*#	38.52±0.64^*#	37.25±0.54^*#
	益生菌组	44.49±3.59	37.05±0.52^*#△	35.14±0.58^*#△	34.11±0.45^*#△
LAV/mL	对照组	67.85±4.52	63.52±1.14^*	56.58±0.87^*	52.64±0.57^*
	沙库巴曲缬沙坦组	68.10±5.12	61.17±1.08^*#	52.63±0.78^*#	48.97±0.55^*#
	益生菌组	67.74±4.38	59.14±1.03^*#△	49.74±0.64^*#△	45.17±0.41^*#△
LVESVI/(mL/m²)	对照组	42.21±5.11	33.55±1.03^*	31.02±0.85^*	29.11±0.82^*
	沙库巴曲缬沙坦组	40.98±5.28	30.28±0.74^*#	29.14±0.77^*#	27.62±0.72^*#
	益生菌组	41.58±5.18	28.33±0.72^*#△	27.25±0.68^*#△	25.14±0.63^*#△
LVEDVI/(mL/m²)	对照组	85.97±4.25	68.77±1.74^*	65.47±1.02^*	60.39±0.78^*
	沙库巴曲缬沙坦组	86.14±4.39	64.18±1.25^*#	62.14±0.85^*#	58.58±0.74^*#
	益生菌组	85.62±4.54	62.57±1.08^*#△	59.81±0.67^*#△	56.74±0.52^*#△
LVEF/%	对照组	35.85±4.52	40.71±3.14^*	43.52±1.24^*	49.25±3.29^*
	沙库巴曲缬沙坦组	35.47±4.17	45.28±3.21^*#	47.87±1.37^*#	53.63±3.51^*#
	益生菌组	36.14±4.93	48.26±4.14^*#△	51.36±1.59^*#△	56.14±4.17^*#△
LAD: 左心房内径; LAV: 左心房容积; LVESVI: 左室收缩末容积指数; LVEDVI: 左室舒张末容积指数; LVEF: 左心室射血分数。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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表 4 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后心肌纤维化指标比较(x±s) ng/mL

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
sST2	对照组	33.52±3.36	27.85±1.11^*	23.25±0.52^*	21.32±0.38^*
	沙库巴曲缬沙坦组	32.97±3.18	23.38±1.05^*#	21.20±0.41^*#	19.97±0.33^*#
	益生菌组	32.82±3.25	21.75±0.82^*#△	19.87±0.36^*#△	18.52±0.31^*#△
Gal-3	对照组	25.21±3.05	20.20±0.75^*	18.37±0.59^*	17.25±0.61^*
	沙库巴曲缬沙坦组	25.35±3.14	18.97±0.62^*#	16.88±0.57^*#	15.87±0.58^*#
	益生菌组	24.92±2.97	17.59±0.58^*#△	15.14±0.55^*#△	14.52±0.52^*#△
sST2: 可溶性生长刺激表达基因2蛋白; Gal-3: 半乳凝素-3。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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表 5 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后炎症反应指标比较(x±s)

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
CRP/(mg/L)	对照组	11.52±3.65	8.74±0.34^*	7.54±0.35^*	6.97±0.38^*
	沙库巴曲缬沙坦组	12.17±3.83	7.59±0.31^*#	6.57±0.34^*#	5.78±0.33^*#
	益生菌组	11.68±3.76	6.85±0.30^*#△	5.11±0.32^*#△	4.25±0.31^*#△
IL-6/(ng/L)	对照组	35.62±4.72	27.25±1.14^*	23.22±0.55^*	20.33±0.51^*
	沙库巴曲缬沙坦组	35.17±4.28	24.87±0.74^*#	19.87±0.54^*#	18.36±0.47^*#
	益生菌组	36.02±4.75	22.85±0.71^*#△	18.25±0.52^*#△	16.47±0.44^*#△
ICAM-1/(μg/L)	对照组	649.85±24.52	468.74±5.28^*	367.85±2.52^*	359.87±2.13^*
	沙库巴曲缬沙坦组	651.25±26.14	435.25±4.12^*#	337.85±2.14^*#	324.57±1.59^*#
	益生菌组	650.72±25.74	412.52±3.73^*#△	324.54±1.58^*#△	308.74±1.41^*#△
CRP: C反应蛋白; IL-6: 白细胞介素-6; ICAM-1: 细胞间黏附分子-1。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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表 6 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后神经内分泌激素指标比较(x±s)

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
NE/(pmol/L)	对照组	2 453.52±125.74	1 982.19±61.25^*	1 752.63±54.18^*	1 545.63±74.25^*
	沙库巴曲缬沙坦组	2 449.63±121.66	1 714.36±59.85^*#	1 518.96±45.25^*#	1 341.22±68.52^*#
	益生菌组	2 439.85±115.63	1 558.32±55.63^*#△	1 325.29±38.52^*#△	1 253.52±47.59^*#△
醛固酮/(ng/L)	对照组	338.17±14.52	291.25±3.52^*	279.87±3.79^*	268.74±4.08^*
	沙库巴曲缬沙坦组	337.52±13.98	278.85±3.28^*#	268.69±3.38^*#	254.87±3.14^*#
	益生菌组	336.98±12.87	268.36±3.11^*#△	257.14±2.74^*#△	240.36±2.85^*#△
AngⅡ/(ng/L)	对照组	125.54±5.52	81.25±1.25^*	70.63±1.59^*	68.74±1.24^*
	沙库巴曲缬沙坦组	124.87±4.79	74.25±1.18^*#	65.77±1.62^*#	62.58±1.16^*#
	益生菌组	125.19±5.15	70.36±0.75^*#△	63.25±1.47^*#△	60.35±1.09^*#△
NE: 去甲肾上腺素; AngⅡ: 血管紧张素Ⅱ。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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表 7 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后肠道菌群代谢产物比较(x±s) μmol/L

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
氧化三甲胺	对照组	5.78±1.52	5.13±1.36^*#	4.76±0.93^*#	4.41±0.73^*#
	沙库巴曲缬沙坦组	5.81±1.64	4.98±1.25^*#	4.65±0.87^*#	4.35±0.67^*#
	益生菌组	5.89±1.71	4.38±1.03^*	4.21±0.85^*	4.14±0.61^*
总胆汁酸	对照组	6.22±1.75	5.02±1.69^*#	2.83±0.85^*#	1.15±0.34^*#
	沙库巴曲缬沙坦组	6.18±1.65	4.95±1.47^*#	2.75±0.78^*#	1.12±0.31^*#
	益生菌组	6.14±1.61	4.15±1.03^*	2.36±0.52^*	0.75±0.26^*
与治疗前比较, * P < 0.05; 与益生菌组比较, #P < 0.05。

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表 8 3组不良事件发生率比较[n(%)]

组别	n	低血压	咳嗽	头晕	合计
对照组	30	1(3.33)	1(3.33)	1(3.33)	3(10.00)
沙库巴曲缬沙坦组	30	2(6.67)	0	1(3.33)	3(10.00)
益生菌组	30	2(6.67)	1(3.33)	1(3.33)	4(13.33)

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[14]	乐世俊, 王文晓, 陶慧娟, 等. 肠道菌群-TMA-TMAO代谢途径与心血管疾病的研究进展[J]. 中华心血管病杂志, 2020, 48(2): 159-163.
[15]	张婉馨, 彭丽艳, 贺巍, 等. 沙库巴曲缬沙坦联合胺碘酮对老年HF伴PAF患者心功能、炎症因子及神经内分泌激素的影响[J]. 现代生物医学进展, 2021, 21(2): 254-258. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SWCX202102013.htm
[16]	孙春玲, 吴进寿, 金哲秀, 等. 沙库巴曲缬沙坦钠联合胺碘酮对房颤射频消融术后患者心房重构及炎性因子的影响[J]. 中国现代药物应用, 2021, 15(24): 204-206. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZWYY202124079.htm
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1. 对象与方法
1.1 研究对象
1.2 方法
1.3 观察指标
1.3.1 复发情况
1.3.2 心房结构指标
1.3.3 心肌纤维化、炎症反应及神经内分泌激素指标
1.3.4 肠道菌群代谢产物
1.3.5 不良事件
1.4 统计学分析
2. 结果
2.1 3组一般资料比较
2.2 3组复发情况比较
2.3 3组心房结构指标比较
2.4 3组心肌纤维化指标比较
2.5 3组炎症反应指标比较
2.6 3组神经内分泌激素指标比较
2.7 3组不同时点肠道菌群代谢产物比较
2.8 3组不良事件发生率比较
3. 讨论

1. 对象与方法
1.1 研究对象
1.2 方法
1.3 观察指标
1.3.1 复发情况
1.3.2 心房结构指标
1.3.3 心肌纤维化、炎症反应及神经内分泌激素指标
1.3.4 肠道菌群代谢产物
1.3.5 不良事件
1.4 统计学分析
2. 结果
2.1 3组一般资料比较
2.2 3组复发情况比较
2.3 3组心房结构指标比较
2.4 3组心肌纤维化指标比较
2.5 3组炎症反应指标比较
2.6 3组神经内分泌激素指标比较
2.7 3组不同时点肠道菌群代谢产物比较
2.8 3组不良事件发生率比较
3. 讨论

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益生菌联合沙库巴曲缬沙坦及胺碘酮对心房颤动射频消融术后近期与远期疗效的影响

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