Impacts of fire needling combined with Huoxue Huayu Decoction on disease severity, skin barrier function and hemorheology in patients with psoriasis vulgaris of blood stasis syndrome
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摘要:目的
探讨火针联合活血化瘀汤对血瘀型寻常型银屑病患者疾病严重程度、皮肤屏障功能及血液流变学的影响。
方法选取在本院接受治疗的120例血瘀型寻常型银屑病患者为研究对象，按照随机数字表法分为中药组(60例)和联合组(60例)。比较2组中医证候积分，严重程度[皮损面积严重指数(PASI)评分]，血液流变学(全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度)，皮肤屏障功能(经表皮水分丢失、角质层含水量及皮脂含量)，生活质量[皮肤病生活质量指数(DLQI)评分]及临床疗效。
结果与治疗前比较, 2组治疗后皮损肥厚浸润、皮损颜色、瘙痒、肌肤甲错各项中医证候积分、PASI评分、全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度、经表皮水分丢失及DLQI评分降低，且与中药组比较，联合组降低程度更显著，差异有统计学意义(P < 0.05); 与治疗前比较, 2组治疗后角质层含水量及皮脂含量升高，且联合组高于中药组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组总有效率为93.33%, 高于中药组的78.33%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论火针联合活血化瘀汤治疗血瘀型寻常型银屑病可有效改善患者临床症状及皮肤屏障功能，调节血液流变学指标，提高生活质量。
Abstract:ObjectiveTo investigate the impacts of fire needling combined with Huoxue Huayu Decoction on disease severity, skin barrier function and hemorheology in patients with psoriasis vulgaris of blood stasis syndrome.
MethodsA total of 120 patients with psoriasis vulgaris of blood stasis syndrome treated in our hospital were randomly divided into traditional Chinese medicine group (60 cases) and combined group (60 cases) according to the random number table method. The TCM syndrome scores, severity [Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score], hemorheology (whole blood low shear viscosity and high shear viscosity, plasma viscosity), skin barrier function(transepidermal moisture loss, stratum corneum water content and sebum content), quality of life [Dermatology Life Quality Index (DLQI) score] and clinical healing effect were compared.
ResultsCompared with before treatment, the scores of TCM syndromes such as hypertrophic infiltration of skin lesions, skin lesion color, pruritus, and skin dryness, PASI score, whole blood low shear viscosity, whole blood high shear viscosity, plasma viscosity, transepidermal water loss and DLQI score in both groups were decreased after treatment, and the degree of reduction in the combined group was more significant than that in the traditional Chinese medicine group(P < 0.05). Compared with before treatment, the water content and sebum content of the stratum corneum in both groups increased after treatment, and the combined group was higher than the traditional Chinese medicine group (P < 0.05). The total effective rate of the combined group was 93.33%, which was higher than 78.33% of the traditional Chinese medicine group (P < 0.05).
ConclusionFire needling combined with Huoxue Huayu Decoction for psoriasis vulgaris of blood stasis syndrome can usefully ameliorate the clinical symptoms and skin barrier function, regulate blood rheologyindexes, and enhance the quality of life.
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炎症性肠病(IBD)是一种以肠道为代表的多系统受累的慢性非特异性炎性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎[1]。IBD病因和发病机制尚不明确，多种因素参与其发病[2-3], 其中肠道微生物群在IBD的发生发展中起着重要作用。与健康患者相比，多数IBD患者肠道微生物群的组成发生了变化，表现为具有抗炎能力的细菌减少和具有致炎能力的细菌增加[4]。肠道微生物可以提高机体对肠道细菌的定植抵抗力。肠道微生态失调可能引起炎症因子异常表达，肠道微生物代谢产物也可损害肠道黏膜使其屏障功能降低，从而诱发严重的炎症反应，导致IBD的发生。IBD研究领域的文献来源、主题较丰富，但目前对于该研究领域文献的规律和趋势分析存在欠缺。因此，本研究采用文献计量分析软件CiteSpace和VOSviewer对2013年1月—2022年10月的IBD相关文献进行回顾，以评估其发展背景、研究趋势和未来前沿。
1. 资料与方法
1.1 数据来源
本文所有数据来源于Web of Science核心合集的SCI-E数据库。设置检索式: TS=[(microbiome* OR microbiota OR flora* OR microbe* OR mycobiome*) AND ("Crohn′s disease" OR "Colitis，Ulcerative" OR "inflammatory bowel disease*" OR "Crohn′s *" OR "ulcer*colitis")], 出版时间为2013年1月—2022年10月，语言为英语，类型为论著，最终共获得1 041篇文献，文中所有数据均在2022年10月同一天提取，避免因数据库的每日更新导致误差发生。
1.2 方法
利用Web of Science数据库自带的分析功能对基金资助机构进行统计分析。在WOS核心数据库中将所有相关文献导出，并保存为纯文本格式，包括全记录与引用的参考文献。在CiteSpace软件中排除部分重复文献，利用CiteSpace软件及VOSviewer软件对国家、机构、期刊、作者合作关系及关键词进行可视化分析，以明确不同时期的研究热点及未来发展方向。
CiteSpace创建的可视化图谱由节点和连线组成。图中的节点表示节点类型，如国家、机构、关键字。每个节点的大小代表频次，节点之间的连线代表合作、共引和共现关系。节点大小与其类型的频次呈正相关。连线代表节点之间的连接程度。中心度可用于表达节点的重要性。中心度越高，网络中通过该节点的连接数就越多，表示其地位越重要。一般中心度>0.1的节点最外圈用紫色圆环标记[5], 表示该节点具有一定的影响力[6-7]。
VOSviewer可用于构建科学知识网络图谱，实现文献的聚类视图、叠加视图和密度视图，从而达到显示研究领域的结构、演变和合作的目的[8]。
2. 结果
本文共纳入了1 040篇来自63个国家1 557个机构的6 773位作者撰写的论文，发表在408种期刊杂志上，被4 716种期刊引用达38 532次。
2.1 发文量
本研究共纳入1 040篇文献，发文量可以反映特定时间段内相关领域的发展状况，体现出国家的科研水平能力和该领域被关注的程度[9]。10年间，IBD与微生物研究的相关文献的年发文量呈现波动性，但均维持在90篇左右, 2019—2020年、2020—2021年发文数量增长较快, 2014年发文量首次突破百篇，次年发文量下降至91篇，此后一直保持在90篇以上, 2020年发文量再次突破百篇，近2年发文量一直维持在百篇以上。见图 1。
2.2 国家及机构
近10年间，共有63个国家发表了肠道微生物与IBD相关研究的论文，其中发文量排名前10位的国家见表 1。美国和中国分别以379篇和294篇位居发文量的前2位，分别占总发文量的36.44%和28.27%, 远远高于位居第3位的加拿大(84篇, 7.98%)。中国的总被引次数位于第3位，但篇均被引次数(21.56)位于发文量前10位国家的末位。
表 1 肠道微生物与IBD研究的发文量前10的国家排名 国家 发文量 总被引频次 篇均被引次数 占比/% 1 美国 379 27 138 71.60 36.44 2 中国 294 6 340 21.56 28.27 3 加拿大 83 4 024 48.48 7.98 4 德国 66 3 773 57.17 6.35 5 英国 53 2 990 56.42 5.10 6 日本 48 1 563 32.56 4.62 7 荷兰 47 2 870 61.06 4.52 8 澳大利亚 43 1 758 40.88 4.13 8 法国 43 2 360 54.88 4.13 10 意大利 42 1 285 30.60 4.04 运用CiteSpace软件对发文国家进行网络可视化分析，生成N=63, E=296的可视化图谱，见图 2。将图 2的信息导出后得到国家发文中心度排名前10的国家，见表 2。
表 2 肠道微生物与IBD研究中心度前10的国家排名 国家 年份 中心度 发文量/篇 1 美国 2013 0.39 379 2 荷兰 2013 0.24 47 3 英国 2013 0.16 53 4 中国 2013 0.14 294 5 德国 2013 0.13 66 5 西班牙 2013 0.13 24 7 加拿大 2013 0.11 83 7 意大利 2013 0.11 42 9 日本 2013 0.10 48 10 澳大利亚 2013 0.07 43 利用CiteSpace生成N=331, E=623的机构可视化图谱，见图 3。发文量前5的机构分别是哈佛大学(21篇)、哈佛医学院(19篇)、芝加哥大学(17篇)、贝勒医学院(16篇)、麻省总医院(16篇)。其中，中心度排名第1的是加州大学圣地亚哥分校，后面4位分别是中山大学、上海交通大学、天主教鲁汶大学、哈佛医学院，见表 3。
表 3 肠道微生物与IBD研究中心度排名前5的机构排名 机构 年份 中心度 发文量/篇 1 Univ Calif San Diego 2018 0.13 10 2 Sun Yat Sen Univ 2016 0.10 14 2 Shanghai Jiao Tong Univ 2017 0.10 11 4 Katholieke Univ Leuven 2020 0.09 5 5 Harvard Med Sch 2016 0.08 19 2.3 作者
利用VOSviewer软件得到作者合作可视化图谱，见图 4，作者共被引排名前5的作者见表 4。SOKOL H是共被引文量最高的作者，主要研究: ①阐明了肠道微生物群功能障碍机制以及微生物组学的最新进展[10]。②微生物代谢产物正丁酸盐可以抑制组蛋白脱乙酰酶的作用，如下调相关促炎介质(一氧化氮、白细胞介素-6等)的表达水平，从而调节肠道中巨噬细胞的功能[11]。③丁酸盐可影响上皮细胞的氧气消耗，且能够使缺氧诱导因子稳定，这表明丁酸盐的代谢与肠黏膜的屏障功能相关[12]。影响力较高的作者是XAVIER R J, 主要研究内容为: ①总结IBD相关的微生物组学变化，阐明了微生物对IBD的保护或侵袭作用[10, 13]。②宿主的基因组学可以影响肠道微生物群，表明机体与微生物的相互作用对人体的健康更为有益[14-15]。③通过基因组分析表明，微生物利用黏蛋白和代谢产物色氨酸的能力在IBD患者中降低，同时，色氨酸代谢产物吲哚丙烯酸的含量增多有利于抗炎作用[16]。
表 4 发文量和被引频次排名前6的作者排名 作者 发文量/篇 排名 作者 共被引频次/次 1 RAMNIK J XAVIER 13 1 HARRY SOKOL 241 2 EUGENE B CHANG 10 2 R BALFOUR SARTOR 191 2 HUTTENHOWER CURTIS 10 3 ALEXANDER SWIDSINSKI 171 4 WILLEM M DE VOS 8 4 J GREGORY CAPORASO 159 4 ROB KNIGHT 8 4 DANIEL N FRANK 159 4 JAMES VERSALOVIC 8 6 PETER J TURNBAUGH 157 2.4 基金资助机构
该研究领域中排名前10的基金资助机构中有6个位于美国，其中美国卫生及公众服务部以资助259篇位居第1。第2名是美国国立卫生研究院，资助257篇。中国国家自然基金会资助164篇，位列第3, 见表 5。这体现了美国和中国在该领域的关注程度较高。
表 5 发文量排名前10位的基金资助机构排名 基金资助机构 发文量/篇 构成比/% 1 United States Department Of Health Human Services 259 24.90 2 National lnstitutes Of Health Nih Usa 257 24.71 3 National Natural Science Foundation Of China Nsfc 164 15.77 4 Nih National lnstitute Of Diabetes Digestive Kidney Diseases Niddk 111 10.67 5 Nih National lnstitute Of Allergy Infectious Diseases Niaid 64 6.15 6 European Commission 57 5.48 7 Nih National Cancer Institute Nci 47 4.52 8 Nih National lnstitute Of General Medical Sciences Nigms 42 4.04 9 German Research Foundation Dfg 30 2.88 10 Uk Research lnnovation Ukri 24 2.31 2.5 发文期刊
期刊是研究成果交流的媒介，在促进国际合作和科研能力进步的过程中起着重要作用[17]。近10年，共有408种期刊发表了肠道微生物与IBD相关研究的论文，其中发文量前5的期刊发表量均在20篇以上，占所有发文量的16.15%, 见表 6。PLos One是发文量最多的期刊，共47篇。其次是Inflammatory Bowel Diseases(36篇)和Frontiers in Microbiology(31篇)。Gastroenterology的篇均被引频次(146.76)最高。其中, Q1区期刊是4种, Q2区只有1种。影响因子介于3.752和33.883之间，其中又以Gastroenterology的影响因子为最高，通过分析可以得到这些期刊颇具影响力和权威性，受到学者们的广泛青睐。
表 6 微生物与IBD相关研究的发文前5位期刊的各项指标排名 期刊 发文量/篇 被引频次/次 篇均被引次数/次 2021年影响因子 JCR分区 1 PLoS One 47 1 669 35.51 3.752 Q2 2 Inflammatory Bowel Disease 36 1 678 46.61 7.29 Q1 3 Frontiers in Microbiology 31 774 24.97 6.064 Q1 4 Gastroenterology 29 4 256 146.76 33.883 Q1 5 Gut Microbes 25 941 37.64 9.434 Q1 2.6 关键词分析
2.6.1 关键词共现图谱
运用CiteSpace软件绘制N=406, E=3262的关键词共现图谱，见图 5。频次前10的关键词是inflammatory bowel disease(556)、Crohn′s disease(286)、gut microbiota(263)、ulcerative colitis(259)、bacteria(103)、expression(97)、diversity(93)、fecal microbiota(86)、intestinal microbiota(86)、pathogenesis(78), 见表 7。
表 7 研究中排名前10位的关键词排名 关键词 频次/次 中心度 1 inflammatory bowel disease 556 0.01 2 Crohn′s disease 286 0.02 3 gut microbiota 263 0.02 4 ulcerative colitis 259 0.03 5 bacteria 103 0.02 6 expression 97 0.02 7 diversity 93 0.03 8 fecal microbiota 86 0.03 8 intestinal microbiota 86 0.03 10 pathogenesis 78 0.02 2.6.2 关键词突现
通过CiteSpace关键词共检测到35个突现词，见图 6。近10年间，该领域最初的研究是黏膜相关微生物群和识别等，维持了1年左右，此后逐渐出现关于艰难梭菌感染、肠道通透性和基因层面的研究。几乎每年都会突现一些新的关键词，均维持1~2年。近2年，肠道屏障、疗效及内环境稳态成为了该领域的研究前沿。
3. 讨论
通过分析可以得知，荷兰、美国、英国等国家合作密切，合作优势明显，美国、中国、加拿大在肠道微生物与IBD的相关研究中担任着重要角色，是该领域的中心力量。中国在该领域有较多的科研成果，但成果的影响力和关注度相较于其他国家仍比较落后，还有进一步提升空间。该领域的研究机构多是高校和医院，发文量排名前5的都是国外研究机构，与国内机构相比，国外机构更具影响力，这可能与IBD在国外的发病率更高有关。加州大学圣地亚哥分校、中山大学、上海交通大学、天主教鲁汶大学、哈佛医学院的研究团队在该领域中合作性强，在全球范围内存在普遍的合作联系。在肠道微生物与IBD的研究领域中，中国的中山大学和上海交通大学的研究水平位于前列，与其他机构合作紧密，是国内该领域研究的“领军者”。
高频词能从某种意义上反映出一个研究领域的热点。本研究中排名前10的关键词分别是IBD(inflammatory bowel disease)、克罗恩病(Crohn′s disease)、肠道菌群(gut microbiota)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、细菌(bacteria)、表达(expression)、多样性(diversity)、粪便菌群(fecal microbiota)、肠道菌群(intestinal microbiota)、发病机制(pathogenesis)，代表了近10年间的研究热点。肠道菌群是指机体内包含细菌、真菌等组成的微生物群落[18], 肠道微生态失衡是指微生物的组成、丰度、多样性、代谢等发生改变[19]。IBD的发病机制尚不明确，涉及到遗传、环境因素、肠道微生态及免疫失衡之间的复杂相互作用。细菌在IBD的进展中起着重要作用，研究[20]证明溃疡性结肠炎患者的粪便微生物群的组分与健康个体间存在差异。研究热点还包括关键词“表达”，包含了各种实验中基因、蛋白、细菌代谢产物的表达情况，如抗菌双氧化酶(DUOX2)表达的异常增加与溃疡性结肠炎和克罗恩病中蛋白细菌的扩张有关，而脂蛋白AP0A1基因的表达下调与克罗恩病特异性的厚壁菌属的改变有关[21]。
突现词是在某一段时间内出现频率急剧上升的关键词，其反映了某一领域的前沿动态。最早的突现词是结肠黏膜(colonic mucosa)、黏膜相关微生物群(mucosa associated microbiota)、识别(recognition)等，后逐渐向艰难梭菌感染(clostridium difficile infection)、肠道微生物组(intestinal microbiome)、全基因组关联(genome wide association)等方面发展, IBD患者的肠道菌群受多种因素影响，包括遗传因素，其中16SrRNA被应用于检测粪便微生物变化[22-23]。近2年，肠道屏障(intestinal barrier)、疗效(efficacy)、模型(model)及稳态(homeostasis)逐渐成为了研究前沿。肠道微生物与肠道黏膜之间维持着动态平衡，肠道上皮屏障功能的损坏往往与微生态失衡，尤其是产短链脂肪酸的微生物减少有关。研究[24]表明，微生物代谢产物丁酸盐可以通过调节与肌动蛋白结合的突触蛋白的表达来实现维持肠道稳态的作用。研究[25]证明，肠道微生物代谢产物能够增强内质网的稳态。“intestinal barrier” “efficacy”“homeostasis”是目前该领域的研究前沿。
本研究严格遵守了文献计量学的分析方法与策略，但仍存在一定局限性。本研究纳入的文献仅来源于WOS文献数据库中的英文论著，不包括综述、会议报告等，且并未检索其他相关的文献数据库，可能会导致数据不全面。其次，检索方式可能存在不完善情况，会造成文献遗漏，所以本研究的分析结果还需进一步完善。
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表 1 2组中医证候积分比较(x±s)
分 证候 时点 联合组(n=60) 中药组(n=60) 皮损肥厚浸润 治疗前 4.12±0.37 4.03±0.34 治疗后 1.46±0.21*# 1.89±0.28* 皮损颜色 治疗前 4.62±0.41 4.53±0.36 治疗后 1.37±0.25*# 1.85±0.31* 瘙痒 治疗前 4.75±0.43 4.62±0.38 治疗后 1.57±0.24*# 2.11±0.31* 肌肤甲错 治疗前 4.57±0.52 4.62±0.56 治疗后 1.15±0.26*# 1.78±0.37* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与中药组比较, #P < 0.05。 
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表 2 2组疾病严重程度(PASI评分)比较(x±s)
分 组别 n 治疗前 治疗后 联合组 60 21.57±2.25 10.53±1.26*# 中药组 60 21.96±2.31 15.78±1.62* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与中药组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组血液流变学指标比较(x±s)
mPa·s 组别 n 全血低切黏度 全血高切黏度 血浆黏度 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 联合组 60 16.52±1.68 10.23±1.15*# 6.75±0.78 3.14±0.35*# 5.13±0.56 2.16±0.27*# 中药组 60 16.14±1.62 13.46±1.37* 6.82±0.81 4.67±0.48* 5.02±0.53 3.47±0.36* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与中药组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组皮肤屏障功能比较(x±s)
组别 n 经表皮水分丢失/[g/(h·m2)] 角质层含水量/% 皮脂含量/(μg/cm3) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 联合组 60 29.45±3.02 10.57±1.12*# 6.45±0.78 27.35±2.86*# 60.12±6.24 101.23±10.57*# 中药组 60 30.14±3.11 18.32±1.85* 6.53±0.82 20.74±2.15* 60.78±6.31 86.34±8.75* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与中药组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组皮肤病生活质量指标评分比较(x±s)
组别 n 治疗前 治疗后 联合组 60 12.34±1.26 3.14±0.48*# 中药组 60 12.75±1.29 6.37±0.79* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与中药组比较, #P < 0.05。
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表 6 2组临床疗效比较[n(%)]
组别 n 显效 有效 无效 总有效 联合组 60 32(53.33) 24(40.00) 4(6.67) 56(93.33)* 中药组 60 25(41.67) 22(36.67) 13(21.67) 47(78.33) 与中药组比较, * P < 0.05。
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表 7 2组不良反应比较[n(%)]
组别 n 胃肠道反应 皮肤发红 瘙痒 灼热感 合计 联合组 60 1(1.67) 2(3.33) 2(3.33) 2(3.33) 7(11.67) 中药组 60 3(5.00) 0 1(1.67) 0 4(6.67)
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