自身免疫性脑炎(AE)是一类由自身抗体介导的脑炎。根据抗神经细胞抗体及其临床表现不同, AE可分为3种主要类型^[1]: 抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎和其他AE综合征。抗NMDAR脑炎是AE最常见的类型，占AE病例的54%~80%, 而其他AE综合征包括抗GABAAR抗体相关脑炎、抗DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON家族蛋白5(IgLON5)抗体相关脑病等。绝大多数AE临床表现为急性或亚急性起病的脑炎综合征、边缘系统症状、基底节和(或)间脑/下丘脑受累表现以及精神症状，但少数AE表现为特征性的临床综合征，其中抗IgLON5抗体相关脑病以睡眠障碍为特征性表现，临床罕见，易与多种神经系统和非神经系统疾病混淆。本研究对收治的1例抗IgLON5抗体相关脑病病例报告如下。

1.   病例资料

1.1   病史

患者，女, 50岁，因“反应迟钝半年，睡眠障碍2月余”于2023年4月13日入院。患者半年前被家属发现反应迟钝，记忆力减退，表现为近记忆下降，常忘记刚刚做的事情，无幻觉，无波动性改变。2个月前出现睡眠障碍，表现为早醒，凌晨2点左右醒后难以再入睡，时有睡眠中大喊大叫，伴手脚无目的乱动，持续数十秒后自行缓解，被喊醒后不能回忆，无肢体强直抽搐、双眼上翻、牙关紧闭、口吐白沫、舌咬伤及尿便失禁，无喘鸣及呼吸困难，无白天思睡，时有夜间遗尿，无尿频、尿急及尿失禁，无口面部不自主运动，无动作迟缓及行走不稳，无言语不清、吞咽困难及饮水呛咳，无肢体僵硬，无幻觉。为求治疗来院就诊，门诊以“认知障碍待查”收入院。病程中，患者精神、食纳一般，大便干结，体力、体质量无明显下降。既往体健，否认“癫痫、焦虑、抑郁”病史，否认外伤史。

家族史: 患者母亲60岁左右出现反应迟钝、记忆力下降，未行诊治, 3年后死亡，具体死因不详; 患者姐姐(52岁)近3年出现类似反应迟钝、记忆力下降，时有梦游，于2023年2月行头颅磁共振成像(MRI)提示额颞叶痴呆，拒绝住院进一步诊疗，电话随访其目前日常生活不能自理。

1.2   体格检查

身高160 cm, 体质量55 kg。神志清楚，言语流利，小学文化，简易精神状态量表(MMSE)评分20分(定向力8分，记忆力2分，注意力和计算力1分，回忆能力2分，语言能力7分)，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分14分(视空间与执行能力0分，命名3分，注意力4分，语言0分，抽象能力1分，延迟回忆0分，定向力6分)，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm, 对光反射灵敏，双眼球各向运动充分，双侧额纹、鼻唇沟对称，悬雍垂居中，咽反射存在，伸舌居中，未见舌肌萎缩、纤颤，无构音障碍，步态正常，全身肌肉无萎缩，四肢肌力、肌张力正常，无肢体不自主运动，腱反射对称正常，双侧病理征阴性，共济运动正常，感觉系统阴性，脑膜刺激征阴性。

1.3   辅助检查

实验室检查: 血常规检查中，白细胞计数为3.31×10⁹/L, 中性粒细胞比例为0.52, 血红蛋白为118.00 g/L(参考范围115.00~150.00 g/L), 血小板计数为157.00×10⁹/L[参考范围(125.00~350.00)×10⁹/L]; 尿常规正常; 血生化检查中，谷丙转氨酶为19.60 U/L, 白蛋白为38.40 g/L, 谷草转氨酶为22.70 U/L, 肌酐为87.00 μmol/L, 尿素为5.56 mmol/L, 低密度脂蛋白胆固醇为1.78 mmol/L, 电解质正常; 凝血检查中，凝血酶原时间为12.80 s, 活化部分凝血活酶时间为36.50 s, 纤维蛋白原为2.61 g/L(参考范围2.00~4.00 g/L); 代谢方面，血清叶酸为5.93 ng/mL, 维生素B₁₂为281.00 pg/mL; 免疫球蛋白、补体、自身抗体结果均阴性。

腰椎穿刺: 脑脊液无色透明，压力80 mmH₂O(1 mmH₂O=0.098 kPa), 循环通畅。脑脊液细胞学: 白细胞总数为3.00×10⁶/L, 未见明显异常。脑脊液生化: 葡萄糖为3.46 mmol/L, 氯化物为123.00 mmol/L, 蛋白为0.34 g/L; 脑脊液抗酸杆菌阴性; 脑脊液HSV-Ⅰ型抗体、EBV-VCA抗体、CVB抗体均阴性。

HLA-DRB1*10: 01和HLA-DQB1*05: 01等位基因均阴性。头颅核磁平扫: 轻度脑萎缩。ASL: 两侧颞叶CBF灌注减低，双侧海马轻度萎缩(MTA1级)，见图 1。视频脑电图: 各导联阵发性慢波，右侧前中颞、前额、额区尖慢波发放，见图 2。脑脊液抗IgLON5抗体阴性; 血清抗IgLON5抗体阳性1∶ 30(CBA法)，见图 3; 脑脊液及血清抗NMDA、抗AMPA1、抗AMPA2、抗LGI1、抗GABAB、抗CASPR2、抗MOG抗体均阴性。血清抗DPPX、抗GLyR1、抗DRD2、抗GAD65、抗mGLuR5、抗mGLuR1、抗Neurexin-3α、抗GABAA、抗KLHL11、抗ganglionic AchR、抗AQP4抗体均阴性。

图  1  患者头颅MRI结果

A、B: 脑沟回加深; C、D: 脑室系统扩大; E: 头颅MRI冠状位薄层扫描显示双侧海马体积略缩小; F: 头颅ASl显示两侧颞叶CBF灌注减低。

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图  2  患者视频脑电图结果

A、B: 各导联阵发性慢波，右侧前中颞、前额、额区尖慢波发放。

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图  3  患者血清抗IgLON5抗体IgG阳性表现

A: 2023年4月19日血清抗IgLON5抗体IgG阳性(1∶30); B: 2023年6月9日血清抗IgLON5抗体IgG阳性(1∶10); C: 2023年9月15日血清抗IgLON5抗体IgG阳性(1∶10)。

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睡眠呼吸监测: 开始时间22: 00: 07, 结束时间06: 59: 37, 记录时长08: 59: 30, 体质量指数(BMI)为21.5 kg/m², 氧减指数0.3次/h, 平均血氧饱和度98%, 最小血氧饱和度79%, AHI为5次/h, 呼吸暂停40次，低通气0次，鼾声0次，平均心率为57.5次/min, 结论为重度低氧血症。

1.4   治疗方法

患者诊断为抗IgLON5抗体相关脑病，于2023年4月22日起予静脉注射免疫球蛋白20 g×5 d联合静脉大剂量甲泼尼龙500 mg, 连续5 d并逐渐减量。给予多奈哌齐口服改善认知障碍。2023年4月26日凌晨，患者突发四肢强直抽搐、牙关紧闭、口吐白沫、意识丧失，持续1~2 min后自行缓解并神志转清，考虑急性症状性癫痫发作，予丙戊酸钠持续静脉泵入; 抗癫痫发作治疗后，逐渐过渡为奥卡西平口服。持续床旁心电监测发现患者夜间窦性心动过缓，最慢心率33次/min, 考虑自主神经功能障碍表现，因患者无心慌、心悸、黑矇、晕厥及出汗等表现，未予处理。

1.5   结果与随访

经过上述治疗后患者未再发作快速眼动期睡眠行为异常和夜间遗尿，认知功能较入院好转。出院后治疗及随访情况见表 1, 目前继续随访。

表  1  患者出院后治疗及随访情况

随访时间	药物调整	症状变化	MMSE评分	MoCA评分	血清抗IgLON5抗体(CBA法)
2023年5月6日	泼尼松60 mg, 1次/d, 递减	认知障碍好转	26分	22分	—
	多奈哌齐5 mg, 1次/d	睡眠障碍好转
	奥卡西平300 mg, 1次/d	无遗尿和癫痫发作
2023年6月9日	泼尼松原方案递减	认知障碍好转	—	—	1∶10
	多奈哌齐5 mg, 1次/d	睡眠障碍好转
	奥卡西平300 mg, 2次/d	癫痫发作1次
2023年9月15日	泼尼松原方案减停	认知障碍较前略加重	26分	18分	1∶10
	多奈哌齐5 mg, 1次/d	睡眠障碍好转
	奥卡西平300 mg, 2次/d	无遗尿和癫痫发作

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2.   讨论

抗IgLON5抗体相关脑病的病因及发病机制尚未阐明，研究^[2]发现HLA-DRB1*10: 01和HLA-DQB1*05: 01等位基因与该病高度相关; 分析抗IgLON5抗体的亚型，发现存在IgG4和IgG1, 且以IgG4抗体为主。SABATER L等^[3]在2014年首次报道了抗IgLON5病患者中tau的沉积，神经病理检查显示p-tau主要沉积在下丘脑和脑干被盖。这一发现为抗体介导的自身免疫和神经变性之间提供了联系。该病以中老年发病为主，高发年龄在50~70岁，无性别差异，隐匿起病，大多数情况下呈慢性病程，也可急性或亚急性起病。该病临床表现具有高度异质性，可出现多种临床特征的各种组合，核心症状包括睡眠障碍、延髓功能障碍、步态异常和认知障碍^[4]。自主神经功能障碍、眼球运动异常、神经精神症状和运动障碍也经常被报道^[5-6]。大多数抗IgLON5病患者的头颅MRI正常，部分患者显示出非特异性的表现，如脑萎缩、T2高信号和白质变化，涉及海马、脑干、白质、小脑和皮质^{[2, 7-8]}。

睡眠障碍是抗IgLON5病最具特征的症状之一，因此对任何怀疑抗IgLON5病的患者均应进行多导睡眠图(PSG)或视频多导睡眠图(VPSG)检查。抗IgLON5病的特征表现是非快速眼动(NREM)睡眠启动异常、快速眼动睡眠行为异常(RBD)、睡眠呼吸暂停^[9-10]。脑脊液分析可以是正常的，但据报道^{[2, 8]}高达50%的患者脑脊液蛋白质水平轻度升高，不到1/3的患者出现轻度淋巴细胞增多，脑脊液寡克隆条带阴性。大多数情况下，抗IgLON5抗体在血清和脑脊液中均为阳性，但也有少数患者仅血清中有抗体。目前，抗IgLON5抗体相关脑病尚缺乏临床诊断标准，主要依据患者的临床表现和血清和(或)脑脊液中的IgLON5抗体的检测以及PSG或VPSG检查进行诊断。由于抗IgLON5病临床症状的高度异质性，鉴别诊断视疾病的主要症状和临床亚型而异。睡眠障碍应与分离状态、特发性RBD、NREM异态睡眠、严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征导致的异常行为相鉴别^[9]。此外，还需要排除进行性核上性麻痹、多系统萎缩、惠普尔病、僵人样综合征等疾病^{[2, 8-9, 11-14]}。

抗IgLON5病最初的病例报道^[2-3]发现，即使接受治疗，患者预后也不好。然而，最近的研究^[5]表明，患者可能会从免疫疗法中获益，尽管免疫疗法是否能改善该病的长期预后尚不清楚。通常情况下，一线治疗是首选的治疗方法，包括类固醇激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换^[15]。二线治疗包括免疫抑制剂。此外，由于IgG4不能激活补体和补体介导的免疫反应，因此免疫球蛋白对于以IgG4为主要亚型的抗IgLON5病治疗效果较差^[16]。而抗B细胞药物如利妥昔单抗，已被证实在治疗IgG4相关疾病方面有效，对于以IgG4为主要亚型的抗IgLON5病，可以尝试联合利妥昔单抗治疗，以确保最佳效果。除药物选择外，早期治疗、治疗前血清神经丝轻链水平较低、炎症的存在以及HLA-DRB1*10: 01阴性与较好的预后相关^{[5, 17-20]}。抗IgLON5病的致死率高于其他类型的自身免疫性脑炎，特别是患有呼吸系统疾病的患者^[3]。从现有病例可以推断，喉痉挛、呼吸衰竭、中枢性低通气、吸入性肺炎和心脏并发症是最有可能的死亡原因^{[5, 8, 15, 21-22]}。

本例患者为中年女性，慢性病程，主诉反应迟钝、睡眠障碍，伴记忆力减退、睡眠中大喊大叫、手脚无目的地乱动及夜间遗尿，睡眠呼吸监测提示睡眠呼吸暂停及重度低氧血症，符合抗IgLON5病的认知障碍和睡眠障碍的表现，同时发作急性症状性癫痫及自主神经功能障碍，进一步完善血清和脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检查发现血清抗IgLON5抗体阳性，予免疫治疗后好转，故临床诊断抗IgLON5抗体相关脑病。

抗IgLON5抗体相关脑病是一种非常罕见的自身抗体介导、神经免疫和神经变性共同参与的自身免疫性脑炎。考虑到其临床表现的高度异质性，目前将其描述为IgLON5抗体相关综合征可能更为准确。目前认为免疫疗法通常有效，对于以IgG4为主要亚型的抗IgLON5病，可以尝试联合抗B细胞疗法如利妥昔单抗，以确保最佳治疗效果。该病病死率高，喉痉挛、呼吸衰竭、中枢性低通气、吸入性肺炎和心脏并发症是常见的死因。由于该病可以模拟许多不同的疾病，当患者出现上述临床表现但未明确诊断时，应尽早完善血清和脑脊液抗IgLON5抗体及视频多导睡眠图监测，做到早诊断、早治疗，降低患者的死亡风险。