Study on the mechanism of long non-coding RNA NUTM2A-AS1 targeting microRNA-129-5p in regulating oxidized low density lipoprotein-induced vascular endothelial cell damage
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摘要:目的
探讨长链非编码RNA(lncRNA)NUTM2A-AS1对氧化低密度脂蛋白(oxLDL)诱导的血管内皮细胞损伤的影响及分子机制。
方法将人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)在DMEM培养基中培养, 采用100 μg/mL oxLDL处理的HUVEC纳入oxLDL组，常规培养的细胞纳入Con组。将lncRNA NUTM2A-AS1干扰表达载体及阴性对照、miR-129-5p模拟物及阴性对照转染至HUVEC后采用100μg/mL oxLDL处理后的细胞分别纳入oxLDL+si-NUTM2A-AS1组、oxLDL+si-NC组、oxLDL+miR-129-5p组、oxLDL+miR-NC组。将lncRNA NUTM2A-AS1干扰表达载体与微小RNA(miR)-129-5p抑制剂或阴性对照共转染至HUVEC后采用100 μg/mL的oxLDL处理的细胞分别纳入oxLDL+si-NUTM2A-AS1+anti-miR-129-5p组、oxLDL+si-NUTM2A-AS1+anti-miR-NC组。采用试剂盒测量细胞中丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性; 采用流式细胞术检测细胞凋亡; 采用蛋白质印迹法检测蛋白表达; 采用双荧光素酶报告实验及RNA下拉实验检测NUTM2A-AS1与miR-129-5p的靶向关系。
结果与Con组比较, oxLDL组lncRNA NUTM2A-AS1表达水平升高, miR-129-5p表达水平降低, MDA含量升高, SOD、GSH-Px活性降低，血管内皮细胞凋亡率和cleaved-caspase3、cleaved-caspase9表达水平升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。干扰lncRNA NUTM2A-AS1表达或过表达miR-129-5p后, MDA含量降低, SOD、GSH-Px活性升高，细胞凋亡率降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。lncRNA NUTM2A-AS1敲低介导的oxLDL条件下血管内皮细胞的损伤抑制可以被miR-129-5p下调逆转。lncRNA NUTM2A-AS1靶向调控miR-129-5p。
结论干扰lncRNA NUTM2A-AS1表达通过靶向上调miR-129-5p抑制oxLDL诱导的血管内皮细胞损伤。
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关键词:
- 长链非编码RNA NUTM2A-AS1 /
- 微小RNA-129-5p /
- 氧化低密度脂蛋白 /
- 血管内皮细胞 /
- 损伤 /
- 氧化应激 /
- 凋亡
Abstract:ObjectiveTo explore the effect of long non-coding RNA (lncRNA) NUTM2A-AS1 on the damage of vascular endothelial cells induced by oxidized low density lipoprotein (oxLDL) and its molecular mechanism.
MethodsHuman umbilical vein endothelial cells(HUVECs) were cultured in DMEM medium. The HUVECs treated with 100 μg/mL oxLDL were assigned to oxLDL group, while those cultured under normal conditions were assigned to Con group. After transfection of the lncRNA NUTM2A-AS1 interference expression vector and negative control, microRNA-129-5p mimic and negative control into HUVECs, the cells treated with 100 μg/mL oxLDL were assigned to oxLDL+si-NUTM2A-AS1 group, oxLDL+si-NC group, oxLDL+miR-129-5p group, and oxLDL+miR-NC group, respectively. After co-transfection of the lncRNA NUTM2A-AS1 interference expression vector and miR-129-5p inhibitor or negative control into HUVECs, the cells treated with 100 μg/mL oxLDL were assigned to oxLDL+si-NUTM2A-AS1+anti-miR-129-5p group and oxLDL+si-NUTM2A-AS1+anti-miR-NC group. The levels of malondialdehyde (MDA) in cells, as well as the activities of superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GSH-Px) were measured using kits. Cell apoptosis was detected by flow cytometry. Protein expression was detected by Western blot. The targeting relationship between NUTM2A-AS1 and miR-129-5p was detected by dual luciferase reporter assay and RNA pull-down experiments.
ResultsCompared with the Con group, the expression level of lncRNA NUTM2A-AS1 was increased, the expression level of miR-129-5p was decreased, the content of MDA was increased, the activities of SOD and GSH-Px were decreased, the apoptosis rate of vascular endothelial cells and the expression levels of cleaved-caspase3 and cleaved-caspase9 were increased in the oxLDL group (P < 0.05). After interference of lncRNA NUTM2A-AS1 expression or overexpression of miR-129-5p, the content of MDA was decreased, the activities of SOD and GSH-Px were increased, cell apoptosis was reduced (P < 0.05). The damage to vascular endothelial cells mediated by knockdown of lncRNA NUTM2A-AS1 under oxLDL conditions can be reversed by downregulation of miR-129-5p. LncRNA NUTM2A-AS1 targeted miR-129-5p for regulation.
ConclusionInterference of lncRNA NUTM2A-AS1 expression can inhibit oxLDL-induced vascular endothelial cell damage by targeting miR-129-5p for upregulation.
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糖尿病肾脏疾病(DKD)是糖尿病最主要的慢性并发症之一，其主要诊断依据是尿微量白蛋白，随着患者尿液中白蛋白的增多和估算肾小球滤过率(eGFR)的降低，DKD逐渐进展为终末期肾病[1]。研究[2]显示, eGFR的早期下降可作为糖尿病患者合并肾脏并发症的预测指标，故早期监测并随访eGFR水平能有效防治DKD的发生与发展。DKD的发生机制与高糖导致的慢性炎症/肾小球动脉硬化/脂代谢紊乱均有关。血浆致动脉硬化指数(AIP)是甘油三酯(TG)与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)比值的对数转换值，可反映血脂变化[3]。AIP及胰岛素抵抗所致慢性炎症与DKD的发生存在一定相关性，且可作为终末期肾病的独立预测因子[4], 而胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)是目前反映胰岛素抵抗的常用指标。本研究探讨AIP联合HOMA-IR对2型糖尿病(T2DM)患者eGFR降低的预测价值，以期为早期防治DKD提供循证医学依据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2020年8月—2022年5月于安徽医科大学第一附属医院干部内分泌科住院治疗的125例T2DM患者作为研究对象。纳入标准: ①年龄≥18岁者; ②符合T2DM诊断标准[5], 且既往3个月内接受稳定降糖方案治疗者; ③病历资料完整者。排除标准: ① 1型或其他类型糖尿病患者; ②合并糖尿病酮症酸中毒等严重并发症者; ③既往3个月内出现高血糖高渗状态或严重反复低血糖事件者; ④伴有严重心脑血管疾病、肝脏或肾脏功能障碍疾病者; ⑤合并恶性肿瘤或精神障碍者。
1.2 方法
收集所有患者的一般资料，包括年龄、病程、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等。嘱患者入院后禁食8~10 h, 次日早晨抽取患者肘静脉血，使用生化分析仪检测相关生化指标，包括空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、胱抑素C(CysC)、脂蛋白a[Lp(a)]、肌酐(Cr)、eGFR、尿酸(UA)、24 h尿蛋白，并计算AIP[公式为AIP=log(TG/HDL-C)]和HOMA-IR[公式为HOMA-IR=FBS×FINS/22.5]。依据eGFR水平，将患者分为单纯T2DM组[eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)] 76例和eGFR降低组[eGFR < 90 mL/(min·1.73 m2)]49例。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件分析数据。计数资料以[n(%)]表示，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，非正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]表示, 2组间差异分别通过χ2检验、独立样本t检验、秩和检验进行分析。采用二元Logistic回归分析明确AIP、HOMA-IR与T2DM患者eGFR降低的关系，并构建二者联合预测T2DM患者eGFR降低的模型。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估HOMA-IR、AIP单独及联合应用对T2DM患者eGFR降低的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料及生化指标比较
2组患者AIP、HOMA-IR、年龄、病程、DBP、FINS、TG、CysC、Lp(a)、Cr、UA、24 h尿蛋白比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组患者一般资料及生化指标比较(x±s)[M(P25, P75)]指标 单纯T2DM组(n=111) eGFR降低组(n=42) 年龄/岁 54.75±12.61 69.29±12.59* 病程/年 8.36±7.66 16.38±10.11* SBP/mmHg 131.14±17.38 134.63±20.58 DBP/mmHg 81.09±10.60 75.33±13.28* FBS/(mmol/L) 8.54±2.89 9.92±4.37 FINS/(μg/L) 12.38±9.50 21.59±19.17* HbA1c/% 8.36±2.18 8.56±2.05 TC/(mmol/L) 3.99±0.82 4.07±1.11 TG/(mmol/L) 1.60±0.76 2.24±1.63* HDL-C/(mmol/L) 1.01±0.23 1.02±0.44 LDL-C/(mmol/L) 2.40±0.77 2.35±0.89 VLDL-C/(mmol/L) 0.560(0.413, 0.710) 0.620(0.450, 0.870) CysC/(mg/L) 0.99±0.19 1.83±1.17* Lp(a)/(mg/L) 135.00(50.00, 216.00) 209.00(128.50, 375.75)* Cr/(μmoI/L) 61.83±16.70 107.66±48.21* UA/(μmol/L) 330.88±87.51 377.57±88.54* 24 h尿蛋白/g 0.150(0.120, 0.183) 0.300(0.145, 1.145)* HOMA-IR 4.42±3.41 8.87±8.15* AIP 0.192(0.033, 0.307) 0.247(0.121, 0.459)* SBP: 收缩压; DBP: 舒张压; FBS: 空腹血糖; FINS: 空腹胰岛素;
HbA1c: 糖化血红蛋白; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯;
HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇;
VLDL-C: 极低密度脂蛋白胆固醇; CysC: 胱抑素C; Lp(a): 脂蛋白a;
Cr: 肌酐; UA: 尿酸; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数;
AIP: 血浆致动脉硬化指数。与单纯T2DM组比较, * P < 0.05。2.2 T2DM患者eGFR降低的二元Logistic回归分析及联合预测模型构建
以患者eGFR水平(eGFR未降低=0, eGFR降低=1)作为因变量，以AIP、HOMA-IR为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示, AIP、HOMA-IR水平升高均为T2DM患者eGFR降低的独立危险因素(OR=2.148, 95%CI: 0.446~10.348, P=0.025; OR=1.170, 95%CI: 1.058~1.294, P=0.002)。根据分析结果建立AIP与HOMA-IR对T2DM患者eGFR降低的联合预测模型，公式为Logit(P)=-1.764+0.765×AIP+0.157×HOMA-IR, 见表 2。
表 2 AIP与HOMA-IR联合预测T2DM患者eGFR下降的二元Logistic回归分析结果因变量 β OR 95%CI P AIP 0.765 2.148 0.446~10.348 0.025 HOMA-IR 0.157 1.170 1.058~1.294 0.002 常量 -1.746 0.175 — < 0.001 2.3 AIP、HOMA-IR单独及联合预测T2DM患者eGFR下降的ROC曲线分析
ROC曲线分析结果显示，单独AIP预测T2DM患者eGFR下降的曲线下面积(AUC)为0.605(95%CI: 0.501~0.709), 截断值为0.48, 此时敏感度为27%, 特异度为96%; 单独HOMA-IR预测T2DM患者eGFR下降的AUC为0.707(95%CI: 0.600~0.810), 截断值为0.32, 此时敏感度为66%, 特异度为76%; AIP联合HOMA-IR预测的AUC为0.710(95%CI: 0.600~0.820), 截断值为0.31, 此时敏感度为66%, 特异度为73%。见图 1。
3. 讨论
DKD是由糖尿病导致的慢性肾脏病，也是导致终末期肾病的首位病因。DKD起病十分隐匿，出现临床症状时大多已达到大量蛋白尿期，且DKD进展至终末期肾病的速度显著快于其他类型肾脏疾病，故早期发现并干预对于延缓DKD进展和提高患者生存率具有重要意义[6]。
引起eGFR变化的因素有很多，例如年龄、病程、DBP、CysC、Lp(a)、Cr、UA、24 h尿微量白蛋白等均与eGFR相关。动脉粥样硬化病理过程是多种因素作用的结果，年龄、病程的增加和高血压均会加重该病理过程[7]并加剧肾脏损害，从而导致eGFR下降。CysC由机体内有核细胞产生，虽由多个途径合成，但清除路径只有1条，即只能通过肾小球滤过作用排出，因此CysC能够反映患者肾小球滤过率，对肾功能的评估灵敏度较高[8]。研究[9]显示，血清Lp(a)水平升高与肾脏疾病相关，随着患者肾功能损害程度的增加，患者eGFR水平逐渐下降，与本研究结果一致。Cr也是目前常用的肾功能评价指标，其主要由肾小球进行滤过，可反映机体慢性肾病情况，与eGFR呈负相关，临床也应早期监测。嘌呤代谢的最终产物是UA, 人体内约70%的UA经肾脏排泄。UA具有抗氧化性和促氧化性，研究[10]结果显示UA主要通过促进慢性炎症，抑制内皮一氧化氮合成酶释放，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，直接影响内皮细胞功能和血管平滑肌功能，从而引起微血管病变，对糖尿病患者肾脏造成损害，引发DKD, 导致eGFR下降。24 h尿蛋白能够反映肾脏微血管早期改变，评估早期肾小球损害状况，与T2DM患者eGFR下降相关[11]。
脂代谢紊乱是动脉粥样硬化的重要致病因素, AIP作为一种新型综合血脂指标，能够反映血浆脂蛋白代谢的相互作用[12], 避免了单一血脂指标的不足，可作为预测动脉粥样硬化的有效指标。既往研究[13-14]发现, AIP对心血管疾病、代谢综合征、自身免疫疾病等均具有一定预测价值。ZHOU Y P等[15]研究发现, AIP与T2DM患者eGFR水平呈负相关。本研究发现, AIP升高是T2DM患者eGFR降低的独立危险因素，且ROC曲线证实AIP对T2DM患者eGFR降低具有良好的预测价值。
胰岛β细胞通过分泌胰岛素调节血糖，以维持正常的血糖水平，胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能之间存在动态变化[16]。胰岛素抵抗是糖尿病及慢性肾脏病发生的始动因素之一，也是贯穿疾病全程的独立危险因子[17]。在胰岛素抵抗的作用下，胰岛素介导的扩血管作用减弱，血管舒缩功能失调，导致肾小球毛细血管内高灌注、高压力、高滤过，长期“三高”状态使得内皮细胞受损、肾小球广泛硬化、足细胞进一步损伤，从而加剧肾脏损害，导致eGFR下降。本研究发现, HOMA-IR水平越高, T2DM患者发生eGFR下降的风险越高。因此，减轻胰岛素抵抗对延缓患者病程进展具有重要的临床意义。
综上所述, AIP、HOMA-IR均为T2DM患者eGFR降低的独立危险因素，两者联合预测eGFR降低的价值高于单独预测。此外, HOMA-IR独立预测T2DM患者eGFR下降的效能优于AIP, 提示胰岛功能的影响可能大于脂代谢的影响。
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表 1 Con组与oxLDL组lncRNA NUTM2A-AS1、miR-129-5p表达比较(x±s)
组别 n lncRNA NUTM2A-AS1 miR-129-5p Con组 9 1.00±0 1.00±0 oxLDL组 9 2.92±0.23* 0.29±0.03* lncRNA: 长链非编码RNA; miR-129-5p: 微小RNA-129-5p。
与Con组比较, * P < 0.05。
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表 2 干扰lncRNA NUTM2A-AS1表达对oxLDL诱导的血管内皮细胞损伤的影响(x±s)(n=9)
指标 Con组 oxLDL组 oxLDL+si-NC组 oxLDL+si-NUTM2A-AS1组 NUTM2A-AS1 1.00±0 3.11±0.26* 3.19±0.28 1.62±0.13# MDA/(nmol/L) 0.78±0.06 8.15±0.64* 8.25±0.74 1.38±0.14# SOD/(U/mL) 80.79±7.65 25.26±2.18* 24.63±2.39 67.35±5.93# GSH-Px/(U/mL) 58.31±5.16 17.01±1.22* 15.97±1.14 45.77±4.04# 凋亡率/% 5.58±0.52 32.25±3.02* 34.62±3.16 9.08±0.76# cleaved-caspase3 0.27±0.03 0.74±0.06* 0.76±0.05 0.34±0.03# cleaved-caspase9 0.12±0.02 0.61±0.04* 0.63±0.05 0.22±0.02# MDA: 丙二醛; SOD: 超氧化物歧化酶; GSH-Px: 谷胱甘肽过氧化物酶。
与Con组比较, *P < 0.05; 与oxLDL+si-NC组比较, #P < 0.05。
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表 3 双荧光素酶报告实验结果(x±s)
组别 n WT-NUTM2A-AS1 MUT-NUTM2A-AS1 miR-NC组 9 1.04±0.07 1.02±0.06 miR-129-5p组 9 0.51±0.04* 1.01±0.07 与miR-NC组比较, *P < 0.05。
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表 4 RNA下拉实验结果(x±s)
组别 n NUTM2A-AS1丰度 bio-miR-NC组 9 1.00±0.09 bio-miR-129-5p组 9 4.52±0.58* 与bio-miR-NC组比较, *P < 0.05。
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表 5 lncRNA NUTM2A-AS1调控miR-129-5p的表达(x±s)
组别 n miR-129-5p pcDNA组 9 1.00±0 pcDNA-NUTM2A-AS1组 9 0.36±0.04* si-NC组 9 1.02±0.06 si-NUTM2A-AS1组 9 3.12±0.24# 与pcDNA组比较, *P < 0.05; 与si-NC组比较, #P < 0.05。
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表 6 miR-129-5p过表达对oxLDL诱导的血管内皮细胞损伤的影响(x±s)(n=9)
指标 oxLDL+miR-NC组 oxLDL+miR-129-5p组 miR-129-5p 1.00±0 2.76±0.23* MDA/(nmol/L) 8.52±0.71 3.01±0.23* SOD/(U/mL) 23.19±2.21 55.32±5.28* GSH-Px/(U/mL) 16.91±1.65 36.97±3.14* 凋亡率/% 34.64±3.14 12.89±1.22* cleaved-caspase3 0.78±0.06 0.41±0.04* cleaved-caspase9 0.65±0.05 0.31±0.03* 与oxLDL+miR-NC组比较, *P < 0.05。
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表 7 下调miR-129-5p表达逆转了干扰lncRNA NUTM2A-AS1表达对oxLDL诱导的血管内皮细胞损伤的作用(x±s)(n=9)
指标 oxLDL+si-NUTM2A-AS1+anti-miR-NC组 oxLDL+si-NUTM2A-AS1+anti-miR-129-5p组 miR-129-5p 1.00±0 0.34±0.04* MDA/(nmol/L) 1.19±0.14 6.68±0.43* SOD/(U/mL) 71.48±6.62 36.61±3.19* GSH-Px/(U/mL) 47.24±4.35 27.57±2.64* 凋亡率/% 9.35±0.69 22.79±2.18* cleaved-caspase3 0.33±0.03 0.64±0.05* cleaved-caspase9 0.20±0.02 0.51±0.04* 与oxLDL+si-NUTM2A-AS1+anti-miR-NC组比较, *P < 0.05。
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