1.   临床资料

患者，男, 60岁, 14年前因腰背部及右下肢疼痛就诊于本院，腰椎核磁共振成像(MRI)结果显示，腰2椎体及右侧椎板骨转移合并腰3椎体病理性骨折，腰3椎体水平椎管狭窄，腰1、腰5椎体骨转移，腰4椎体脂肪浸润，遂就诊于解放军第四军医大学唐都医院行正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT), 结果显示，脊柱多处骨代谢异常活跃，考虑骨转移瘤，行腰3椎体病变探查，病理结果显示，腰3椎体内可见细胞骨髓瘤，肿瘤细胞表达: Lan链(++)、к链(++)、CD20(+)、波形蛋白(Vimentin)(++)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)(+/-), Syn(+/-), 不表达CK(-)/EMA(-)/S-100(-)。骨髓细胞学显示，骨髓增生明显活跃，粒细胞系占57%, 红细胞系占31%, 粒细胞系增生活跃，各阶段细胞形态大致正常; 红细胞系增生活跃，成熟红细胞基本正常; 幼稚淋巴细胞占0.5%, 单核、浆细胞形态未见异常; 全片巨核细胞141个，血小板易见; 未见寄生虫和特殊细胞，最后诊断为增生性骨髓象、多发性骨髓瘤(MM), 并予以多次化疗。自觉症状明显好转后自行停止化疗。2019年患者出现下肢无力，至青海省第五人民医院住院治疗，行4次硼替佐米、沙利度胺联合地塞米松方案, 2020年患者双下肢症状加重，但仍选择口服来那度胺50 mg/d治疗。2021年4月因胸痛不耐受至青海省人民医院住院治疗，予以硼替佐米、来那度胺联合地塞米松方案化疗，自诉化疗3个周期症状好转后再次中断化疗。近1周自觉胸背部疼痛明显加重，遂于门诊进行检查, 2022年3月4号以“MM”为诊断结果收住入院血液科。既往史: 2008年于唐都医院行腰3椎体病变探查植骨内固定术。

辅助检查: 骨髓象，有核细胞增生活跃，粒细胞系占比53.5%, 红细胞系占比22.5%, 粒细胞系与红细胞系比值为2.38, 粒细胞系增生活跃，各阶段粒细胞均可见，中晚幼粒细胞占比升高，分叶核占比降低，形态无明显异常。红细胞增生活跃，早幼以下红细胞可见，占比大致正常，形态无明显异常，成熟红细胞呈缗钱状排列。淋巴细胞占12.5%, 网状细胞占比升高，可见吞噬细胞，全片共见巨核细胞260个，血小板散在、小堆可见，骨髓瘤洗标占8%, 可见双核瘤细胞，铁染色阳性率22%。

骨髓活检: 区域性骨髓造血细胞增生活跃，容量约占40%, 多区域造血细胞较少，粒细胞和红细胞系增生较活跃，少量淋巴细胞、浆细胞，无明显纤维化，网银染色: MF-0; 免疫组织化学法显示有少量异常浆细胞。

诊断意见: 骨髓造血组织增生较活跃，主要为髓系三系增生，未见明显浆细胞分布异常, M蛋白9.35 g/L。诊断MM (IgG-к型，国际分期体系分期Ⅲ期, Durie-Salmon分期Ⅲ期)。

查体: 神志清，精神可，全身皮肤黏膜无苍白、黄染及瘀斑，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心率84次/min, 心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未触及硬结，移动性浊音阴性。双下肢无浮肿。

2022年3月5日实验室检查结果如下。血常规: 白细胞计数3.38×10⁹/L, 血红蛋白140 g/L, 血小板计数139×10⁹/L, 凝血酶原时间(PT)9.7 s, 凝血酶时间(TT)24.3 s, D-二聚体(D-D)1.3 mg/L, 血沉(ESR)74 mm/h。尿蛋白(PRO)1+, 便常规潜血1+。生化指标: 白蛋白37.6 g/L, 丙氨酸氨基转移酶(ALT)19 U/L, 天冬氨酸氨基转移酶(AST)30 U/L, 肌酐57 μmol/L, 尿素(UA)626 μmol/L, 乳酸脱氢酶333 U/L, α-羟丁酸脱氢酶248 U/L, 血淀粉酶19 470 U/L, 尿淀粉酶24 672 U/L, 血脂肪酶29 U/L, β₂微球蛋白3.83 mg/L, 免疫球蛋白IgG 16.6 g/L, IgA 0.51 g/L, IgM 0.26 g/L, 游离血к轻链1 217.67mg/L, 游离血λ轻链13.64 mg/L, 尿游离к轻链730.04 mg/L, 尿游离λ轻链13.6418.16 mg/L, 血清蛋白电泳M蛋白13.54%, 显示为免疫固定电泳IgG-к型M蛋白血症。髓象: 粒细胞系中幼阶段细胞占比升高，晚幼阶段细胞占比低下，各阶段细胞形态大致正常，红细胞系晚幼阶段细胞占比轻度升高，可见轻度类巨幼变; 成熟红细胞大小一致，部分细胞呈缗钱状。淋巴细胞、单核细胞形态大致正常。浆细胞占比升高，观察全片可见少量幼稚浆细胞、双核浆细胞。血小板散在，呈簇状分布，数量不少; 全片共见巨核细胞116个，分类25种，包括幼稚型2种，颗粒型11种，产板型12种，未见寄生虫。腮腺B超腮腺导管开口无红肿及分泌物; 患者予以达雷妥尤单抗治疗，淀粉酶极高，考虑胰腺炎，建议抑酸对症治疗并复查。

2022年3月9日实验室检查如下。白细胞计数3.83×10⁹/L, 血红蛋白132 g/L, 血小板计数153×10⁹/L, 白蛋白37.5 g/L, ALT 13 U/L, AST 28 U/L，肌酐57 μmol/L, UA 615 μmol/L。乳酸脱氢酶347 U/L, α-羟丁酸脱氢酶276 U/L, 血淀粉酶34 830 U/L, 血脂肪酶32 U/L, 钾3.1 mmol/L。痰培养结果为革兰氏阴性杆菌感染，真菌培养结果为阴性。头颅平片检查显示，额部呈片状低密度影，左侧胸膜增厚，考虑慢性支气管炎及肺气肿。右侧第4、7、11肋及左侧第2、7肋部分骨质不规则增粗，胸7~9椎体略扁。检测结果显示，淀粉酶水平2次偏高，考虑急性胰腺炎，予以禁食，予以生长抑素抑制胃酸、胰脂肪酶分泌，同时予以头孢他啶、阿米卡星抗感染治疗，待感染控制后，予以达雷妥尤单治疗。尿酸偏高建议低嘌呤饮食及多饮水，建议食用含钾丰富的食物。

2022年3月11日实验室检查结果如下。白蛋白38.6 g/L, ALT 13 U/L, AST 28 U/L, 肌酐69 μmol/L, UA 618 μmol/L。乳酸脱氢酶367 U/L, α-羟丁酸脱氢酶290 U/L, 血淀粉酶42 660 U/L, 血脂肪酶38 U/L, 钾4.7 mmol/L。白细胞计数3.23×10⁹/L, 血红蛋白130 g/L, 血小板计数157×10⁹/L。胸腹CT结果显示，左侧第2、3、4肋骨质毛糙，骨质密度略增高，周围软组织包饶，右侧第11肋骨质破坏，周围软组织病灶包饶，右侧第4肋欠光整，双侧多根肋骨、胸骨、左侧肩胛骨、多个胸椎、腰椎、骶椎、双侧髂骨内多发低密度结节，符合MM改变的特征。胰腺脂肪浸润，副脾，腹主动脉及左侧髂动脉管壁钙化斑块形成，患者淀粉酶极高，但腹部无压痛及反跳痛，建议进一步行消化科及肝胆胰科会诊。

会诊意见: 患者无腹痛症状，腹部CT平扫显示无明显胰腺形态异常，淀粉酶升高，血脂肪酶正常。暂无需按胰腺炎特殊处理。淀粉酶升高考虑与MM相关。建议上腹部行MRI平扫+增强及病理学检查以排除淀粉样变，动态检测胰腺淀粉酶及尿淀粉酶水平。治疗予以禁食，抑酸、抑酶对症治疗，但淀粉酶指标未见明显下降，说明为患者多次复发后出现的现象，多次复发可以导致髓外病变，包括胰腺浸润，因此可以排除急性胰腺炎的诊断，病理学检查排除淀粉样变。根据会诊意见，予以完善腹腔三维CT检查，并监测胰腺淀粉酶，同时禁食，积极治疗原发病。患者确诊MM 14年，但未规律治疗，此次复发，既往使用来那度胺及硼替佐米副作用较大，现予以达雷妥尤单联合地塞米松、来那度胺进行治疗。

患者2022年3月4—11日诊断为急性胰腺炎后进行治疗，血清淀粉酶居高不降。3月14日经会诊按照MM进行治疗，淀粉酶开始下降。患者腰背疼痛症状明显缓解，血象基本正常，无明显骨髓抑制。2022年6月19日，患者因上腹部疼痛不适3 d伴呕血入院，考虑消化道出血，血淀粉酶开始上升。6月27日患者出院。8月9日患者仍感右侧肩膀疼痛不适，自觉稍活动受限，腰背疼痛未见明显缓解，血淀粉酶升高。8月25日，患者右侧下肢无力、腰背部疼痛未见缓解。遂邀请神经内科及脊柱外科会诊，患者腰椎、胸椎骨质破坏严重，考虑可能是化疗后骨髓抑制期，治疗后复发，多脏器衰竭，改用地塞米松+脂质体多柔比星+顺铂+环磷酰胺+依托泊苷+泊马度胺方案治疗。治疗后，血淀粉酶开始下降至正常水平但因疫情原因治疗中断。2023年2月21日，入院患者自诉颈部疼痛不适，肺部感染且病情危重，建议联合塞利尼索进行化疗，患者拒绝，继续行泊马度胺、伊沙佐米、地塞米松、苯达莫司汀和达雷妥尤单抗进行治疗，但病情持续加重，淀粉酶开始升高。2023年3月2日患者出院后死亡。

2.   文献复习

以“高淀粉酶血症”和“MM”为关键词检索万方和中国知网数据库，以“hyperamylasaemia”和“multiple myeloma”为关键词检索PubMed数据库，检索时间均截至2023年8月，共搜索英文文献3篇，中文文献7篇, 10例多发性骨髓瘤患者血清淀粉酶均升高，所检索文献淀粉酶升高患者均未做分型。文献内患者年龄36~82岁，首发症状均明显，其中1例腹胀、呕吐, 1例乏力、消瘦、纳差，其余患者均出现明显的腰背、上腹部、胸部、骨骼、全身疼痛。4例患者骨髓瘤分型为IgG-λ, 1例为L轻链, 1例为IgA-к, 其余4例不详。包括本病例在内的11例患者中, 10例患者根据化疗方案进行治疗，其余2例治疗方案不详，见表 1。

表  1  MM伴高淀粉酶血症文献复习

作者	国家	年龄	性别	首发症状	血清淀粉酶水平/(U/L)	骨髓瘤分型	治疗方案
不详	中国	82岁	男	乏力纳差伴消瘦半年余	1 317.2	不详	不详
徐晗等[1]	中国	63岁	女	胸痛、腹痛	22 743	IgG-λ	地塞米松、沙利度胺
樊慧守等[2]	中国	62岁	男	骨痛	286	不详	硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松; 来那度胺、地塞米松; 伊沙佐米、来那度胺、地塞米松
安娜等[3]	中国	70岁	女	腰痛	23 850	IgG-λ	长春新碱+阿霉素+地塞米松; 美法仑+地塞米; 来那度胺+地塞米松
熊瑶等[4]	中国	69岁	男	咳嗽、胸痛	1 754	IgG-λ	硼替佐米+地塞米松+沙利度胺
吴小娟等[5]	中国	77岁	女	腰背痛	1 132	IgA-к	美法仑+地塞米松+沙利度胺
郭茂东等[6]	中国	65岁	男	腹痛	2 306	IgG-λ	硼替佐米+沙利度胺+地塞米松; 硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松
PINELLI M等[7]	意大利	79岁	男	腰痛	272	L轻链	环磷酰胺强的松
MISHRA S B等[8]	美国	36岁	男	上腹痛，恶心、呕吐	1 239	不详	不详
NAIR S等[9]	美国	47岁	女	腹胀、呕吐	2 306	不详	美法仑+泼尼松
本病例	中国	60岁	男	胸背部疼痛	19 470	IgG-к	达雷妥尤+地塞米松+来那度胺; 硼替佐米+地塞米松+达雷妥尤+来那度胺; 硼替佐米+地塞米松达雷妥尤; 地塞米松+脂质体多柔比星+顺铂+环磷酰胺+依托泊苷+泊马度胺; 泊马度胺+伊沙佐米+地塞米松+苯达莫司

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3.   讨论

MM合并高淀粉酶血症患者临床表现复杂多样且无规律性，大部分有明显疼痛症状。本研究病例以腰背痛为主要症状入院治疗。近年来，关于恶性肿瘤伴高淀粉酶血症文献报道渐多，但多见于恶性肿瘤^[10-11]，高淀粉酶血症亦可见于胰腺疾病及巨淀粉酶血症等，但MM伴高淀粉酶血症报道较少。本研究发现, MM伴高淀粉酶血症在高原地区尚无报道。血清淀粉酶可分为唾液型淀粉酶(S-淀粉酶)和胰腺型淀粉酶(P-淀粉酶), S-淀粉酶和P-淀粉酶占比分别为60%和40%, 大部分S-淀粉酶由唾液分泌, P-淀粉酶由胰腺分泌。本文检索到的10例报道与本病例MM患者血清淀粉酶均未做分型，其与报道分型唾液型淀粉酶升高幅度一致。提醒未做分型MM伴高淀粉酶血症也具有重要意义，应引起临床医生的注意，尤其是在实验室没有条件做分型的情况下。马法兰联合泼尼松方案和长春新碱、阿霉素联合地塞米松方案是治疗MM的标准方案^[12], MM伴高淀粉酶血症患者因其临床表现的复杂性，尚无标准治疗方案，多使用皮质类固醇激素、烷化剂、免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂等药物联合治疗，尚未发现达雷妥尤单抗药物联合治疗的文献报道。达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人IgG-κ单克隆抗体，具有直接抗肿瘤和免疫调节活性作用^[13-14]。本病例采用达雷妥单抗联合治疗方案后，症状明显缓解，且未发生骨髓抑制，淀粉酶呈下降趋势，说明该方案对MM伴高淀粉酶患者有效，值得临床医生参考。

大部分MM伴高淀粉酶血症患者对化疗不敏感，缓解率及生存率较低，发病机制尚不明确。以往文献报道显示，治疗后淀粉酶均会有所下降，还有报道^[15-16]认为，血淀粉酶水平与肿瘤密切相关，可作为评估MM疾病严重程度及预后敏感性的指标。当MM患者伴高淀粉酶血症时，髓外转移风险增高。对患者1年淀粉酶水平变化进行记录结果发现，淀粉酶水平可能与病情严重程度密切相关，与文献报道一致。建议高原地区临床医生将淀粉酶水平作为MM患者病情严重敏感度的指标，以便为延长患者生存期和治疗提供帮助。

MM伴高淀粉酶血症同时出现消化系统症状时容易被误诊为胰腺疾病，本病例在前期治疗方案中作为急性胰腺炎进行治疗，治疗后血清和尿淀粉酶水平均未下降，应当引起临床医生重视。通过高原地区首例MM伴高淀粉酶血症的1年回顾分析，建议高原地区临床医生可以将淀粉酶水平作为MM患者病情严重的敏感指标进行观察。本研究采用达雷妥尤联合治疗MM伴高淀粉酶血症，未见相关报道，是一种新的治疗方案，值得临床医生参考。