Effective predictor of frequent gout: the deposition of monosodium urate burden
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摘要:目的
探讨影响痛风频繁发作的危险因素。
方法收集2019年12月—2020年12月南京医科大学第一附属医院风湿免疫科就诊的痛风患者的基线临床资料，同时行发作关节的双能CT检查。临床随访患者1年，患者通过网络在线填写每次痛风发作的时间、部位及临床表现。依据患者痛风是否频发，将患者分为痛风非频发组(发作次数 < 2次)和痛风频发组(发作次数≥2次)。探讨关节内单钠尿酸盐晶体沉积体积与痛风再发的关系。
结果129例痛风患者纳入本研究，其中118例患者完成1年随访, 11例患者失访。与痛风非频发组相比，痛风频发组患者的病程更长，合并高血压患者占比和血肌酐水平更高，发作关节内尿酸盐沉积体积更大，差异有统计学意义(P < 0.05)。关节内尿酸盐沉积体积大是痛风频发的独立危险因素，尿酸盐沉积体积每增加1 cm3, 痛风频繁发作的风险增加2倍(OR=2.0, 95%CI: 1.00~3.97, P < 0.05)。受试者工作特征(ROC) 曲线分析显示，以基线期发作关节内尿酸盐沉积体积为0.21 cm3作为截断值，可以预测痛风频发情况，其敏感度为59%，特异度为90%。
结论关节内尿酸盐沉积负荷是痛风频发的独立危险因素，以双能CT检测关节内尿酸盐沉积负荷为0.21 cm3作为标准，更易早期识别痛风频发患者。
Abstract:ObjectiveTo investigate the risk factors of frequent occurrence of gout.
MethodsBaseline clinical data of gout patients from the Rheumatology and Immunology Department of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from December 2019 to December 2020 were collected, and they were assessment by dual-energy computed tomography in the affected joints. These patients were followed during the next 12 months, and occurrence time, location and clinical manifestations of gout through online filling on the internet. According to whether the patients had frequent occurrence of gout, the patients were divided into non-frequent gout group (frequency of attacks < 2) and frequent gout group (frequency of attacks ≥2). The relationship between the volume of monosodium urate crystal deposition and the recurrence of gout were investigated.
ResultsA total of 129 patients were included. Of these patients, 118 participants completed the 12 months′follow-up visit and 11 patients were lost in follow-up. Compared with non-frequent gout group, patients in the frequent gout group had a longer course of disease, a higher proportion of patients with hypertension and a higher level of serum creatinine, and a larger volume of urate deposition in the attack joint(P < 0.05). The larger volume of urate deposition in joints was an independent risk factor for frequent gout, and the risk of frequent gout was increased by 2 times for increase of every 1 cm3 in urate deposition volume (OR=2.0; 95%CI, 1.00 to 3.97; P < 0.05). Receiver operating characteristic (ROC) curve showed that joint monosodium urate volume of 0.21 cm3 as cutoff value, the specificity was 59%, sensitivity was 90%.
ConclusionThe monosodium urate deposition load in the joints is an independent risk factor for frequent gout. Taking monosodium urate deposition load in the joints of 0.21 cm3 measured by dual-energy CT as the standard, it is easier to identify people with early frequent attacks of gout.
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Keywords:
- gout /
- monosodium urate deposition /
- dual-energy computed tomography /
- risk factors
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痛风是一种以单钠尿酸盐(MSU)晶体在关节滑液和组织中沉积为特征的关节炎性疾病[1]。临床上痛风以频发为特点, 因此痛风药物治疗的目标也是减少痛风发作频率。既往研究[2-3]报道，血尿酸(SUA)是痛风发作的危险因素，但该结论存在争议。部分患者经治疗后即使SUA已达标(降至6 mg/dL), 但仍会出现痛风再发[4]。此外, SUA水平受高嘌呤饮食、肾功能、药物、合并代谢综合征等因素影响极易出现波动。痛风发作的病理基础是MSU结晶析出沉积于关节或软组织从而引起炎症小体过度激活。MSU结晶沉积体积代表了体内尿酸盐负荷，然而尿酸盐负荷是否与痛风再发相关，目前国内尚缺乏研究数据。双能CT是一种能够特异性识别并测量MSU结晶的影像学方法[5]。MRI和超声测量的均是包括MSU结晶、炎性细胞和纤维组织的痛风石总体积，故上述2种检测方法与双能CT相比，其识别MSU结晶的特异性欠佳。本研究收集南京医科大学第一附属医院风湿免疫科就诊并行发作关节双能CT检查的痛风患者的临床资料，临床随访1年，探讨MSU结晶沉积体积与痛风再发的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2019年9月—2020年9月于南京医科大学第一附属医院风湿免疫科就诊的急性痛风患者的资料，所有患者均符合2015年美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟痛风分类标准[6], 入组前未行降尿酸治疗或未规范持续降尿酸治疗。患者的发作关节接受双能CT检查，同时收集患者病历资料，留取患者静脉血。临床随访1年，患者关节痛风再发时通过网络在线填写发作时间及部位。排除既往诊断为类风湿关节炎、脊柱关节炎、骨关节炎等其他关节病的患者。本研究通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会同意(伦理批号2018-SR-311), 入选患者均已知情并签署同意书。
1.2 双能CT检查及后处理
所有患者在南京医科大学第一附属医院影像科行双能量CT检查，采用设备为德国西口子公司第2代双源CT扫描仪，对发作关节如双手、双膝或双足行双能量CT成像扫描。将双能量数据导入Dual-Energy Gout分析软件，运行“Gout”应用程序。运行后得到多平面重组和容积再现的MSU结晶伪彩围，标记MSU结晶呈绿色伪彩、钙盐成分呈紫红色伪彩。选择2名有经验的影像科医师对获取的双能量图像进行双盲法分析评估，观察MSU结晶沉积部位并记录各关节MSU结晶体积。
1.3 统计学分析
采用SPSS 21.0进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，符合正态分布的计量资料的组间差异比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的组间差异采用非参数检验。分类资料用[n(%)]表示，采用四格表卡方检验或Fisher确切概率法检验。P < 0.05为差异有统计学意义。为筛选痛风频发的危险因素，进行二元多因素Logistic回归分析。运用受试者工作特征(ROC) 曲线分析痛风频发患者关节内MSU沉积体积的最佳临界值。
2. 结果
2.1 患者临床特征比较
本研究共纳入129例患者, 118例患者完成1年随访, 11例失访[因更换联系方式(5例)和不愿意填写线上问卷(6例)终止随访]，具体临床资料比较见表 1。高血压定义为既往非同日至少3次测得收缩压>140 mmHg和(或)舒张压>90 mmHg。
表 1 患者临床特征比较(x±s)[n(%)]临床特征 分类 所有患者(n=118) 痛风发作频率 P 发作次数≥2次(n=79) 发作次数 < 2次(n=39) 年龄/岁 51.3±1.4 53.2±1.6 47.6±2.4 0.05 性别 男 111(94.1) 75(94.9) 36(92.3) 0.68 女 7(5.9) 4(5.1) 3(7.7) 痛风病程/年 5.5±0.6 6.9±0.8 2.5±0.5 < 0.01 体质量指数/(kg/m2) 25.0±0.3 25.1±0.4 24.8±0.6 0.67 饮酒史 33(28.0) 20(25.3) 13(33.3) 0.50 吸烟史 15(12.3) 10(12.7) 5(12.8) 0.99 合并症 高血压 58(49.2) 46(58.2) 12(30.8) 0.01 2型糖尿病 24(20.3) 18(22.8) 6(15.4) 0.47 冠心病 11(9.3) 7(8.9) 4(10.2) 0.12 肾脏疾病 19(16.1) 13(16.5) 6(15.4) 0.08 持续降尿酸药物治疗 非布司他 46(39.0) 31(39.2) 15(38.5) 0.90 苯溴马隆 11(9.3) 9(11.4) 2(5.1) 别嘌醇 4(3.4) 3(3.8) 1(2.6) 持续预防痛风发作药物治疗 3(2.5) 1(1.3) 2(5.1) 0.25 血尿酸/(μmol/L) 497.9±9.4 496.9±11.8 499.9±15.4 0.88 总胆固醇/(mmol/L) 5.3±0.1 5.4±0.1 5.1±0.2 0.27 甘油三酯/(mmol/L) 1.6±0.1 1.6±0.1 1.5±0.1 0.62 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.1±0.1 1.1±0.1 1.1±0.1 0.40 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.0±0.1 3.0±0.1 2.9±0.1 0.43 空腹血糖/(mmol/L) 6.2±0.2 6.2±0.2 6.3±0.3 0.65 血肌酐/(μmol/L) 101.3±2.6 105.4±3.4 93.3±3.3 0.01 单钠尿酸盐晶体沉积体积/cm3 1.8±0.4 2.5±0.5 0.2±0.1 < 0.01 按照随访1年内痛风是否频发，将患者分为痛风频发组(发作次数≥2次，n=79)及痛风非频发组(发作次数 < 2次, n=39)。与痛风非频发组相比，痛风频发组患者的病程更长，合并高血压比率和血肌酐水平更高，发作关节内MSU沉积体积更大，差异均有统计学意义(P < 0.05)。
2.2 痛风频发的危险因素分析
将痛风病程时长、合并高血压、血肌酐水平和关节内MSU沉积体积进一步纳入二元多因素Logistic回归分析，结果发现，关节内MSU沉积体积是痛风频发的独立影响因素(OR=2.0, 95%CI: 1.00~3.97, P < 0.05), 见表 2, 提示关节内MSU沉积体积每增加1 cm3, 痛风频繁发作的风险增加2倍。
表 2 患者痛风频发的危险因素分析临床特征 Wald OR(95%CI) P 痛风病程 2.27 1.10(0.97~1.25) 0.13 高血压 2.77 0.48(0.21~1.14) 0.09 血肌酐 0.54 1.00(0.99~1.01) 0.46 单钠尿酸盐晶体沉积体积 3.87 2.00(1.00~3.97) 0.04 2.3 痛风频发患者关节内MSU沉积体积的ROC曲线分析
对MSU沉积体积和痛风发作频率进一步行ROC曲线分析，结果显示，关节内MSU沉积体积评估痛风频发的曲线下面积(AUC)为0.779, 最佳临界值为0.21 cm3, 对应的敏感度为59%, 特异度为90%。以上结果提示, MSU沉积体积大于0.21 cm3时，痛风频繁发作的风险显著增大，以关节内MSU沉积负荷为0.21 cm3作为标准，更易早期识别痛风频发患者，见图 1。
3. 讨论
降低SUA水平既往被认为是痛风达标治疗的主要终点[7]，但越来越多的临床研究[8-11]结果显示即使SUA水平已达标，仍有部分患者痛风反复发作。鉴于SUA水平与痛风再发的关系证据不充分[7, 12-14], 美国医师协会提出以降低痛风发作频率为达标终点，而非仅关注SUA水平。
SUA超过体液饱和度后以MSU晶体析出，并沉积在关节及其周围组织导致急性关节炎, MSU结晶沉积是痛风发病的核心机制。本研究通过收集行双能CT检查的痛风患者的临床资料并随访观察1年，结果发现，基线期关节内MSU沉积负荷，而非SUA, 是痛风频发的独立危险因素(OR=2.0, 95%CI: 1.00~3.97, P < 0.05)。MSU体积每增加1 cm3, 1年内痛风频繁发作的风险增加2倍。本研究的ROC曲线分析显示，当关节内MSU沉积体积超过0.21 cm3, 该关节痛风频发的可能性明显增加，对应的敏感度为59%, 特异度为90%。因此，以上结果说明以双能CT检测关节内MSU沉积体积为0.21 cm3作为标准，更易早期识别痛风频发患者。临床医生应关注尿酸盐负荷量，以降低尿酸盐负荷为主要治疗终点可能降低痛风发作频率。
国内外研究[15]报道，痛风患者伴发高血压风险明显升高。尿酸通过增加氧自由基生成，加重氧化应激损伤，从而导致内皮细胞功能障碍，参与高血压的发生。一氧化氮是血管内皮舒张因子，在维持血管舒张功能中发挥重要作用。尿酸通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制一氧化氮合成，进而导致动脉血管重塑，加速高血压发生发展[16-17]。研究[18]还发现, MSU晶体可沉积于冠状动脉及胸主动脉血管，与血管钙化密切相关，提示MSU晶体介导的血管炎症可能也是高血压发生的重要机制之一。本研究发现，痛风频发组合并高血压的患者占比增加，但在校正其他危险因素后未发现高血压是痛风频发的独立危险因素。
综上所述，痛风患者关节内尿酸盐沉积负荷是痛风频发的独立危险因素，当MSU沉积负荷超过0.21 cm3, 痛风复发的频率显著增加。本研究为后期痛风患者的分层管理以及临床医护人员的精细化管理提供了理论依据。本研究也存在一定的局限性，因为该研究是非干预性观察性研究，在随访的1年期间，部分患者因治疗依从性差未接受规范持续的降尿酸治疗，并非所有患者严格遵循低嘌呤饮食，上述因素可能对痛风发作频率产生影响。因此，后续需要通过进一步临床研究观察生活习惯干预、降尿酸药物方案等与痛风频发之间的关系。
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表 1 患者临床特征比较(x±s)[n(%)]
临床特征 分类 所有患者(n=118) 痛风发作频率 P 发作次数≥2次(n=79) 发作次数 < 2次(n=39) 年龄/岁 51.3±1.4 53.2±1.6 47.6±2.4 0.05 性别 男 111(94.1) 75(94.9) 36(92.3) 0.68 女 7(5.9) 4(5.1) 3(7.7) 痛风病程/年 5.5±0.6 6.9±0.8 2.5±0.5 < 0.01 体质量指数/(kg/m2) 25.0±0.3 25.1±0.4 24.8±0.6 0.67 饮酒史 33(28.0) 20(25.3) 13(33.3) 0.50 吸烟史 15(12.3) 10(12.7) 5(12.8) 0.99 合并症 高血压 58(49.2) 46(58.2) 12(30.8) 0.01 2型糖尿病 24(20.3) 18(22.8) 6(15.4) 0.47 冠心病 11(9.3) 7(8.9) 4(10.2) 0.12 肾脏疾病 19(16.1) 13(16.5) 6(15.4) 0.08 持续降尿酸药物治疗 非布司他 46(39.0) 31(39.2) 15(38.5) 0.90 苯溴马隆 11(9.3) 9(11.4) 2(5.1) 别嘌醇 4(3.4) 3(3.8) 1(2.6) 持续预防痛风发作药物治疗 3(2.5) 1(1.3) 2(5.1) 0.25 血尿酸/(μmol/L) 497.9±9.4 496.9±11.8 499.9±15.4 0.88 总胆固醇/(mmol/L) 5.3±0.1 5.4±0.1 5.1±0.2 0.27 甘油三酯/(mmol/L) 1.6±0.1 1.6±0.1 1.5±0.1 0.62 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.1±0.1 1.1±0.1 1.1±0.1 0.40 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.0±0.1 3.0±0.1 2.9±0.1 0.43 空腹血糖/(mmol/L) 6.2±0.2 6.2±0.2 6.3±0.3 0.65 血肌酐/(μmol/L) 101.3±2.6 105.4±3.4 93.3±3.3 0.01 单钠尿酸盐晶体沉积体积/cm3 1.8±0.4 2.5±0.5 0.2±0.1 < 0.01 
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表 2 患者痛风频发的危险因素分析
临床特征 Wald OR(95%CI) P 痛风病程 2.27 1.10(0.97~1.25) 0.13 高血压 2.77 0.48(0.21~1.14) 0.09 血肌酐 0.54 1.00(0.99~1.01) 0.46 单钠尿酸盐晶体沉积体积 3.87 2.00(1.00~3.97) 0.04
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