Predictive value of epidermal growth factor receptor gene mutations by quantitative parameters of dual-energy CT in advanced lung adenocarcinoma
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摘要:目的
探讨双能量CT(DECT)定量参数预测中晚期肺腺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况的可行性。
方法回顾性分析经病理证实的80例中晚期肺腺癌患者的临床资料, 患者均于取得病理结果前接受DECT双期增强扫描检查, DECT定量参数包括动脉期和静脉期的碘含量(IC)、标准化碘含量(NIC)、40~100 keV能谱曲线斜率(k40~100 keV)。所有患者均行EGFR基因检测, 根据有无EGFR基因突变分为突变组和野生组。基于统计学分析结果构建预测EGFR基因突变的Logistic回归模型, 并绘制受试者工作特征(ROC)曲线评价模型的预测效能。
结果80例患者中, EGFR基因突变者46例, 无EGFR基因突变者34例。突变组动脉期IC、动脉期NIC、动脉期k40~100 keV和静脉期IC均高于野生组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 突变组静脉期NIC、静脉期k40~100 keV高于野生组, 但差异无统计学意义(P>0.05)。联合4个DECT参数建立模型1, ROC曲线显示曲线下面积(AUC)为0.725, 敏感度为61.11%, 特异度为91.30%; 联合4个DECT参数与临床特征(性别、吸烟情况)建立模型2, ROC曲线显示AUC为0.749, 敏感度为61.68%, 特异度为95.73%。
结论DECT定量参数在预测中晚期肺腺癌患者EGFR基因突变方面具有一定的价值。
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关键词:
- 表皮因子生长受体 /
- 双能量CT /
- 肺腺癌 /
- 基因突变 /
- Logistic回归模型
Abstract:ObjectiveTo investigate the feasibility of dual-energy CT (DECT) quantitative parameters for the assessment of EGFR mutations in patients with advanced lung adenocarcinoma.
MethodsThe clinical data of 80 patients with advanced lung adenocarcinoma confirmed by pathology were retrospectively analyzed, and DECT double-phase enhanced scanning was performed before the pathology results were obtained. DECT quantitative parameters included iodine concentration (IC) in the arteriovenous phases, normalized iodine concentration (NIC), and slope of energy spectrum curve from 40 to 100 keV(k40 to 100 keV). All patients underwent EGFR gene test and were divided into mutant group and wild group according to EGFR gene mutation. Logistic regression mode1 for predicting EGFR gene mutation was constructed based on statistically significant parameters, and the receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the predictive efficacy of the mode1.
ResultsAmong 80 patients, there were 46 patients with EGFR gene mutation, and 34 patients without EGFR gene mutation. Arterialphase IC, arterial phase NIC, arterial phase k40 to 100 keV, and venous phase IC in the mutant group were higher than those in the wild group (P < 0.05). The NIC and k40 to 100 keV in venous phase in the mutant group were higher than those in the wild group, but the differences were not statistically significant(P>0.05). Model 1 was established by combining four DECT parameters. The ROC curve showed that the area under the curve (AUC) was 0.725, the sensitivity was 61.11%, and the specificity was 91.30%. Model 2 was established by combining four DECT parameters and clinical features (gender and smoking status). The ROC curve showed the AUC was 0.749, sensitivity was 61.68%, and specificity was 95.73%.
ConclusionIn patients with advanced lung adenocarcinoma, DECT quantitative parameters have certain value in predicting EGFR gene mutation.
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当前肺癌具有较高的发病率和致死率，其中腺癌最为常见且发病隐匿，大多数患者就诊时已为晚期。随着关键致癌驱动突变不断被识别，针对非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向治疗技术不断发展，肺癌治疗已进入精准医疗时代[1]。亚裔肺腺癌患者是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的高发人群, EGFR通过与特定配体相结合而参与细胞的增殖、分化、血管形成及转移过程[2], 而EGFR特定位点突变后可不依赖与配体的结合，自动磷酸化，导致肿瘤的发生。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对EGFR突变型患者具有较好的疗效，显著优于EGFR野生型[3]，故明确EGFR基因突变状态对EGFR-TKI治疗极为重要。目前, EGFR突变状态主要依赖于组织学检测确定，但仍有部分患者因基础条件、肿瘤位置无法活检以及所取组织样本不够或不合格等原因无法检测，从而丧失良好的治疗机会。双能量CT(DECT)在传统CT的基础上对组织能量学范畴的差异进行量化，可提供更多的定量参数，在肺癌的定性诊断、病理分型、侵袭性判定以及基因突变预测方面均取得了一定进展[4]。西门子双源CT机(SOMATOM Force)的管电压可达150 kVp, 高于传统设备的140 kVp, 增加了能量差，可减少能谱重叠，提高分辨率，并能以更低的辐射剂量及更少的造影剂完成增强扫描。本研究基于SOMATOM Force CT机分析DECT定量参数与EGFR基因突变的相关性，以期通过更为客观的指标预测中晚期肺腺癌患者EGFR基因突变情况。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性收集盐城市第一人民医院2022年1—10月收治的经病理学活检(纤维支气管镜活检、淋巴结活检、经皮肺穿刺活检)确诊中晚期肺腺癌(临床分期Ⅲ~Ⅳ期)的80例患者的临床资料及DECT检查资料。80例患者中，男38例、女42例，年龄45~83岁，平均(66.90±8.90)岁，临床Ⅲ期24例、Ⅳ期56例。纳入标准: ①于治疗前接受DECT检查者; ②病灶内无影响测量的空洞及不张者; ③ DECT检查至取得病理结果的间隔时间短于1个月，病理组织EGFR检测与DECT检查的间隔时间短于2周者; ④病例资料完整，且经病理检查确诊中晚期肺腺癌者; ⑤无其他肿瘤病史者。排除标准: ①病理组织未行EGFR基因检测或临床资料不完整者; ②肿瘤边界不清，存在肺不张或肺实变而无法测量者; ③转移性腺癌患者; ④检测前接受过抗肿瘤治疗或合并其他肿瘤者。
1.2 方法
1.2.1 DECT图像采集
使用西门子双源CT机(SOMATOM Force)对患者进行胸部动脉期、静脉期双能量增强扫描，扫描范围为肺尖至肺底，深吸气末扫描。按1.0 mg/kg剂量将非离子型对比剂(碘佛醇注射液, 350 mg/mL)以2.5 mL/s流率注入肘正中静脉，应用对比剂团注跟踪技术，将感兴趣区(ROI)设于降主动脉近端，触发阈值为100 HU, 延迟30 s行静脉期扫描，自动获取90、150 keV图像，将层厚1.0 mm的重组图像传至Syngo VIA后处理工作站。
1.2.2 EGFR基因检测结果收集
将所有患者组织标本送至上海允英医学检验所检测，采用目标区域探针捕获和二代高通量测序技术对样本进行检测。根据EGFR基因检测结果将患者分为突变组和野生组，突变组包括EGFR基因18~21外显子的常规突变以及其他少见突变，野生组则为除EGFR突变外的其他类型。
1.2.3 数据测量与处理
2名具有10年影像诊断经验的医生以随机顺序独立测量所有患者图像ROI, 两者测量结果的差值< 10%定义为无差异，取两者测量平均值作为结果，反之则视为差异过大，在第3位具有15年影像诊断经验的医生的帮助下取得共识。将图像导入Syngo VIA后处理工作站，选择mono+模式得到病灶的虚拟单能量CT值(40~190 keV, 间隔为10 keV); 再选择VNC模式得到碘图成像，检测各期增强扫描图中病灶最大层面及其相应层面主动脉的碘含量(IC)值，并计算标准化碘含量(NIC，病灶IC与主动脉IC的比值); ROI尽量选择病灶的实性区域，大小约为实性成分面积的1/2及以上，避开病灶边缘、空洞、钙化、伪影及强化的大血管等，测量所选层面及其上层、下层，所有数值测量3次取平均值，各期测量病灶的位置保持高度一致，计算动脉期、静脉期40~100 keV能谱曲线斜率(k), 计算公式为k40~100 keV=(CT40 keV-CT100 keV)/60。
1.3 统计学分析
采用SPSS 26.0对数据进行正态性和方差齐性检验，满足正态分布和方差齐性的计量资料以(x±s)表示，采用独立样本t检验进行分析; 不满足正态分布或方差齐性的资料采用秩和检验进行分析; 计数资料以描述，比较采用χ2检验; P < 0.05为差异有统计学意义。基于差异有统计学意义的参数，构建预测EGFR基因突变的Logistic回归模型; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评价模型的预测效能。
2. 结果
2.1 临床特征与EGFR基因突变的关系
80例患者中, EGFR基因突变者46例，无EGFR基因突变者34例，将其分别纳入突变组、野生组。突变组中，外显子18、19、20、21突变分别占4.35%(2/46)、43.47%(20/46)、2.17%(1/46)、47.82%(22/46)，另有其他少见突变1例。2组患者性别、吸烟史比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者临床特征比较(x±s)[n(%)]特征 分类 突变组(n=46) 野生组(n=34) t/χ2 P 性别 女 29(63.04) 13(38.24) 4.825 0.028 男 17(36.96) 21(61.76) 年龄/岁 68.50±9.43 65.87±8.39 0.930 0.359 吸烟史 无 31(67.39) 13(38.24) 6.715 0.010 有 15(32.61) 21(61.76) 2.2 DECT定量参数与EGFR基因突变的关系
突变组动脉期IC、动脉期NIC、动脉期k40~100 keV和静脉期IC均高于野生组，差异有统计学意义(P < 0.05); 突变组静脉期NIC、静脉期k40~100 keV高于野生组，但差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组患者DECT定量参数比较(x±s)参数 突变组(n=46) 野生组(n=34) t P 动脉期IC/(mg/mL) 0.76±0.48 0.47±0.26 2.334 0.028 动脉期NIC/% 10.36±7.29 5.59±3.12 2.596 0.017 动脉期k40~100 keV 1.01±0.70 0.62±0.32 2.190 0.039 静脉期IC/(mg/mL) 1.67±1.24 1.03±0.38 2.125 0.047 静脉期NIC/% 25.87±14.47 20.65±8.11 1.371 0.183 静脉期k40~100 keV 1.77±0.95 1.41±0.49 1.496 0.148 IC: 碘含量; NIC: 标准化碘含量; k40~100 keV: 40~100 keV能谱曲线斜率。 2.3 Logistic回归模型分析
对差异有统计学意义的单因素进行ROC曲线分析，动脉期IC、静脉期IC、动脉期NIC、动脉期k40~100 keV参数预测EGFR基因突变的曲线下面积(AUC)分别为0.670、0.674、0.674、0.682。联合这4个参数建立模型1，其AUC为0.725，大于单个参数的AUC, 说明联合参数预测晚期肺腺癌患者EGFR基因突变的效能高于单个参数。由于突变组和野生组的性别、吸烟史差异有统计学意义，将这2项临床特征亦纳入多因素Logistic回归分析，模型1联合临床特征可得到模型2。模型2的AUC为0.749, 敏感度为61.68%, 特异度为95.73%, 预测效能稍高于模型1。见表 3、图 1。
表 3 DECT参数对EGFR基因突变的预测效能分析参数/模型 AUC 95%CI 敏感度/% 特异度/% 动脉期IC/(mg/mL) 0.670 0.558~0.770 55.56 91.30 动脉期NIC/% 0.674 0.561~0.773 55.56 91.30 动脉期k40~100 keV 0.682 0.570~0.781 61.11 95.65 静脉期IC/(mg/mL) 0.674 0.561~0.773 50.00 86.96 模型1 0.725 0.543~0.906 61.11 91.30 模型2 0.749 0.585~0.912 61.68 95.73 2.4 典型病例
典型病例1: 患者女, 64岁，左上肺腺癌ⅣB期，无EGFR基因突变，动脉期与静脉期双能量碘图、能谱曲线见图 2。
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图 2 典型病例1(EGFR基因野生型)的DECT检查图像A: 动脉期双能量碘图(IC=0.6 mg/mL, NIC=0.08); B: 动脉期能谱曲线(k40~100 keV=1.05);C: 静脉期双能量碘图(IC=1.1 mg/mL, NIC=0.28); D: 静脉期能谱曲线(k40~100 keV=1.34)。典型病例2: 患者女, 65岁，右上肺腺癌Ⅳ期, EGFR基因突变，动脉期与静脉期双能量碘图、能谱曲线见图 3。
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图 3 典型病例2(EGFR基因突变型)的DECT检查图像A: 动脉期双能量碘图(IC=0.9 mg/mL, NIC=0.10); B: 动脉期能谱曲线(k40~100 keV=1.72);C: 静脉期双能量碘图(IC=1.8 mg/mL, NIC=0.38); D: 静脉期能谱曲线(k40~100 keV=3.44)。3. 讨论
目前已有研究探讨了普通CT影像特征与肺癌EGFR突变的关系且取得了一定成果，但部分研究的结果相左，这可能由单中心研究、样本量较少或评价主观性导致[5-6]。DECT可通过特定的双源高低管电压(90、150 kVp)扫描及图像后处理技术对病变进行客观的多参数定量分析，进而从单纯反映病变形态学向组织学、功能学转化[7]。相关研究[9]表明, DECT在肺癌诊断、病理分型与鉴别诊断中具有优势。本研究探讨DECT定量参数与EGFR基因突变的关系，以期无创评估肺癌患者EGFR基因突变状态，或可为无法进行组织学检查的患者提供靶向治疗的一种可循依据。
亚洲肺腺癌患者EGFR突变率约为50.00%[10], 本研究患者的EGFR基因突变率为57.50%, 高于既往研究结果，这可能由样本量不足引起的选择偏倚所致。本研究中, 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变占90.00%以上，且女性患者的EGFR突变率较男性患者高，突变组无吸烟史患者占比高于野生组，与MEDEROS N等[11]报道的EGFR基因突变易发生于不吸烟、女性患者基本相符。宋芹霞等[12]亦认为, EGFR基因突变在腺癌、亚裔、女性、不吸烟的人群中更常见。本研究还发现，年龄与肺腺癌患者EGFR基因突变无显著关系。
本研究中，突变组动脉期IC、NIC和静脉期IC均显著高于野生组，提示EGFR突变组有比较丰富的血供，与既往研究[12]结果相符。余莹莹等[13]发现，突变组的双期NIC均较野生组高，本研究发现突变组的静脉期NIC值高于野生组，但差异无统计学意义，这可能由样本量不足导致。碘通过造影剂进入血管中, IC可以更加敏感而精准地量化病变的强化程度和血供，受其他因素的影响较小，可用于评价病灶内相对血管分布情况, NIC则可最大限度地减少造影剂剂量、注射流速和循环中的个体差异。EGFR在肿瘤发生、发展中起重要作用，可促进细胞增殖及血管生成。常利名等[14]通过CT灌注成像参数预测肺腺癌EGFR基因突变发现, EGFR突变组较野生组具有更高的血容量，表明EGFR突变组血供较丰富。YEN L等[15]研究表明, EGFR过度表达显示出血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达增加和血管分布显著增强，或至少是部分上调VEGF的表达, EGFR诱导的肿瘤血管生成可能导致具有EGFR基因突变的肺腺癌的血液供应增加，这种血供变化可通过IC、NIC定量参数体现。
本研究中，突变组的动脉期k40~100 keV显著高于野生组，但2组静脉期k40~100 keV差异无统计学意义，与余烨等[16]研究结论一致。不同的化学成分和组织具有不同的能谱曲线[17], EGFR突变可促进细胞增殖，抑制凋亡，这一过程改变了肿瘤的内部结构，可能导致不同EGFR突变状态的病变k值不同，故推测能谱曲线k值可用于组织差异识别。本研究中差异显著的DECT参数包括动脉期IC、静脉期IC、动脉期NIC和动脉期k40~100 keV, 联合4个参数建立的模型1的AUC为0.725, 大于单个参数的AUC, 说明联合参数预测EGFR基因突变的效能优于单个DECT参数; 联合参数与临床特征(性别、吸烟情况)建立的模型2的AUC为0.749, 敏感度为61.68%, 特异度为95.73%, 预测EGFR基因突变的效能高于模型1。
本研究存在一些局限性: ①数据来自单中心，入组样本量较小; ②未分析EGFR突变亚型与DECT参数的关系; ③ EGFR野生型中还存在许多不同的癌基因突变，如间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排和Kristen大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变，未来可开展多中心、大样本量研究进一步深入分析。
综上所述, DECT定量参数在预测中晚期肺腺癌患者EGFR基因突变方面具有一定的价值，有助于筛选出更多适合靶向治疗的患者，尤其是无法基因检测的潜在受众，为临床医师制订个体化治疗方案提供更加客观的影像依据。
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图 2 典型病例1(EGFR基因野生型)的DECT检查图像
A: 动脉期双能量碘图(IC=0.6 mg/mL, NIC=0.08); B: 动脉期能谱曲线(k40~100 keV=1.05);C: 静脉期双能量碘图(IC=1.1 mg/mL, NIC=0.28); D: 静脉期能谱曲线(k40~100 keV=1.34)。
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图 3 典型病例2(EGFR基因突变型)的DECT检查图像
A: 动脉期双能量碘图(IC=0.9 mg/mL, NIC=0.10); B: 动脉期能谱曲线(k40~100 keV=1.72);C: 静脉期双能量碘图(IC=1.8 mg/mL, NIC=0.38); D: 静脉期能谱曲线(k40~100 keV=3.44)。
表 1 2组患者临床特征比较(x±s)[n(%)]
特征 分类 突变组(n=46) 野生组(n=34) t/χ2 P 性别 女 29(63.04) 13(38.24) 4.825 0.028 男 17(36.96) 21(61.76) 年龄/岁 68.50±9.43 65.87±8.39 0.930 0.359 吸烟史 无 31(67.39) 13(38.24) 6.715 0.010 有 15(32.61) 21(61.76) 
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表 2 2组患者DECT定量参数比较(x±s)
参数 突变组(n=46) 野生组(n=34) t P 动脉期IC/(mg/mL) 0.76±0.48 0.47±0.26 2.334 0.028 动脉期NIC/% 10.36±7.29 5.59±3.12 2.596 0.017 动脉期k40~100 keV 1.01±0.70 0.62±0.32 2.190 0.039 静脉期IC/(mg/mL) 1.67±1.24 1.03±0.38 2.125 0.047 静脉期NIC/% 25.87±14.47 20.65±8.11 1.371 0.183 静脉期k40~100 keV 1.77±0.95 1.41±0.49 1.496 0.148 IC: 碘含量; NIC: 标准化碘含量; k40~100 keV: 40~100 keV能谱曲线斜率。
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表 3 DECT参数对EGFR基因突变的预测效能分析
参数/模型 AUC 95%CI 敏感度/% 特异度/% 动脉期IC/(mg/mL) 0.670 0.558~0.770 55.56 91.30 动脉期NIC/% 0.674 0.561~0.773 55.56 91.30 动脉期k40~100 keV 0.682 0.570~0.781 61.11 95.65 静脉期IC/(mg/mL) 0.674 0.561~0.773 50.00 86.96 模型1 0.725 0.543~0.906 61.11 91.30 模型2 0.749 0.585~0.912 61.68 95.73
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