Research progress in metformin for treatment of prostate cancer
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摘要:
前列腺癌患者经过雄激素剥夺疗法(ADT)治疗, 前列腺癌细胞适应低雄激素环境后，病情将不可避免地进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。近年来研究发现单独或联合二甲双胍(MF)治疗有可能延缓中老年前列腺癌的发展。本文就MF对前列腺癌作用的研究进展予以简要综述。
Abstract:After treating by androgen deprivation therapy (ADT) in patients with prostate cancer, the prostate cancer cells gradually adapt to low androgen environments, and condition of disease will inevitably evolve to castration resistant prostate cancer (CRPC). In recent years, studies have found that single or combined treatment with metformin (MF) may delay the development of prostate cancer in the middle-aged and elderly patients. This paper aimed to take a brief review of the research progress on the effect of MF on prostate cancer.
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Keywords:
- prostate cancer /
- metformin /
- androgen deprivation therapy /
- low androgen
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早期高危前列腺癌可通过手术切除结合雄激素剥夺疗法(ADT) [1]和放射化学疗法取得良好的治疗效果[2-3]。然而，大多数患者一经发现就已经是中晚期，经过ADT治疗，前列腺癌细胞适应低雄激素环境后[4], 病情将不可避免地进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)[5]。对于CRPC患者，有效的治疗方式有限，阿比特龙、多西他赛、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺等药物治疗可以改善患者总生存率和生活质量[6-7], 但治疗费用高且效果有限。二甲双胍(MF)是一种被广泛用于治疗2型糖尿病的药物，近年来许多研究[8-11]表明其可以通过多种机制抑制肿瘤的增殖或者转移，单独或联合MF治疗有可能改善前列腺癌患者的发病率、病死率、生化复发率(BCR)、总生存期(OS)、无复发生存时间(RFS)和前列腺癌特异性生存期(CCS)或延缓肿瘤的进展。
1. MF抗前列腺癌的作用机制
MF的主要作用机制根据和胰岛素有无关联分为直接机制和间接机制。
1.1 直接机制
1.1.1 AMPK激活与PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制
长期接受ADT治疗的前列腺癌细胞会出现与p16INK4a、p53/p21或p27kip介导的衰老。衰老细胞中PI3K/AKT的持续激活和腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的抑制导致mTORC1激活，同时抗凋亡蛋白XIAP表达上升。这些衰老细胞虽然不会增殖，但其代谢活跃，能量需求、蛋白质合成和糖酵解增加，可以分泌促炎细胞因子和生长因子，有助于前列腺癌的进展, MF进入电子转移链(ETC)的复合物1并阻断其活性，减少氧气消耗和ATP产生可激活AMPK, 抑制mTOR活性，同时抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路, mTOR活性的降低降低了4E结合蛋白(4E-BP)和核糖体蛋白S6激酶(S6K)因子的水平。这会减少蛋白质合成和增殖，导致体外衰老细胞数量的减少，并抑制患者来源的异种移植瘤模型中的肿瘤生长[12]。
1.1.2 抑制雄激素受体
前列腺癌症的发展和进展依赖于雄激素受体(AR)的功能。小异二聚体伴侣相互作用亮氨酸拉链蛋白(SMILE)，已被鉴定为一种与单纯疱疹病毒相关宿主细胞因子1(HCF-1)相互作用的蛋白质。MF上调了SMILE的蛋白水平，SMILE通过干扰AR共激活因子SRC-1的募集来抑制AR反式激活[13]。MF还可以通过下调ARmRNA的水平抑制AR信号通路从而抑制前列腺癌细胞活力并增强细胞凋亡[14]。MF可以通过影响多条与肿瘤生长和进展相关的信号通路来抑制雄激素受体阳性的去势抵抗前列腺癌的生长。MF可以调节与代谢途径、剪接体、RNA转运和内质网蛋白加工有关的基因表达，以及与ErbB、胰岛素、mTOR、TGF-β、MAPK和Wnt信号通路相关的基因表达。部分MF调控的基因是p53或AR的直接转录靶标[11]。
1.1.3 下调COX-2、PGE2和抑制炎症浸润
MF作用于前列腺转基因腺癌小鼠、前列腺癌患者样本以及前列腺癌细胞模型中，可以通过下调肿瘤细胞中的COX-2和PGE2以及抑制炎症浸润来延缓其从低级别上皮内瘤到高级别上皮内瘤变、未分化到高分化、上皮内瘤变到腺癌的进展过程[15]。
1.1.4 抑制睾丸核受体4(TR4)介导的信号通路
TR4可能在改变前列腺癌进展中发挥关键作用。TR4的高表达可以通过CCL2/CCR2和miR-473-3p/TGFβR2/p-Smad3以及QKI/circZEB1/miR-141-3p/ZEB1信号传导来增加前列腺癌细胞的进展。二甲双胍可以通过激活AMPK磷酸化TR4来抑制TR4反式激活[16]。
1.1.5 上调细胞中色素上皮衍生因子(PEDF)表达
PEDF是一种抗肿瘤或抗转移因子，可通过PPARγ-核因子-κB-IL8途径限制前列腺癌症细胞的增殖，并通过PPARβ/p53级联介导诱导凋亡。MF可能通过上调前列腺癌PEDF表达来产生抗肿瘤作用[17]。
1.1.6 降低Rac1活性
Ras相关C3肉毒毒素底物1(Rac1)属于Rho GTP酶家族，在控制细胞骨架组织和细胞运动中发挥核心作用, Rac1在包括前列腺癌在内的癌症中过度表达，在侵袭性肿瘤中其表达显著增加[18]。MF可通过降低Rac1活性，诱导肌动蛋白细胞骨架重组，而显著抑制前列腺肿瘤细胞的迁移[19]。
1.1.7 下调c-MYC基因
c-MYC癌基因的扩增在早期前列腺上皮细胞转化和前列腺癌细胞生长中起关键作用。MF通过下调c-MYC基因表达来限制前列腺癌的发生和转化。
1.1.8 下调胰岛素/胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)
IGF系统在调节前列腺癌细胞的生长中起着关键作用, MF通过降低雄激素受体(AR)阴性PC-3细胞中IGF-1R的表达来抑制IGF-1/IGF-1R信号传导，从而抑制细胞增殖[20]。
1.1.9 阻滞细胞周期
MF可以影响细胞周期关键蛋白cyclin D1和pRb表达和磷酸化，导致人类前列腺肿瘤细胞停滞于G0/G1期，并且此抗增殖作用独立于AMPK途径[21]。
1.1.10 抑制上皮-间充质转化(EMT)
EMT在癌症进展和转移中起着关键作用[22], MF可以通过上调miR30a和下调SOX4来抑制前列腺肿瘤细胞中TGFb诱导的EMT，并显著减少细胞迁移和侵袭[23]。
1.1.11 降低人抗原R(HuR)的表达
HuR在许多肿瘤中异常高表达, MF可降低前列腺癌细胞HuR的表达从而降低Akt/mTOR的磷酸化程度，达到抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭能力的作用[8]。
1.1.12 下调M2型丙酮酸激酶(PKM2)
PKM2可以促进肿瘤细胞的增殖和转移[24]。白培德等[9]研究发现MF通过下调PKM2, 从而抑制肿瘤细胞增殖、凋亡进而影响前列腺癌的浸润和转移。
1.2 间接机制
1.2.1 调节肿瘤微环境
肿瘤微环境对肿瘤的生长、侵袭和转移具有重要影响。MF可以调节肿瘤微环境中的多种细胞和因子，从而抑制肿瘤的发展。例如，YU T等[25]研究发现MF可以抑制肿瘤相关巨噬细胞的极化，减少肿瘤微环境中的炎性因子产生，从而抑制肿瘤的生长和侵袭。HAYASHI T等[10]研究表明MF可以通过调节局部免疫细胞(MDSCs)抑制高脂饲料诱导的前列腺肿瘤细胞生长。
1.2.2 降低胰岛素抵抗
癌症细胞中的胰岛素受体与高胰岛素水平相关，可增加有丝分裂效应、肿瘤生长和增殖。因此，胰岛素水平降低会阻止肿瘤细胞增殖。MF通过激活AMPK, 减少胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的水平，可以间接抑制前列腺癌的发展[26]。
1.2.3 抑制血管生成
血管生成是肿瘤生长和转移的重要条件。MF可以下调血管内皮细胞中TGF-β诱导的miR-21表达，导致靶标PTEN和SMAD7的mRNA和蛋白表达上调，并抑制下游PI3K/Akt、ERK1/2、SMAD2/3、GSK-3β等蛋白磷酸化通路，发挥抗血管生成作用[27]。
2. MF在前列腺癌中的临床意义
2.1 MF对前列腺癌发病率的影响
LEE Y H A等[28]对25 695例MF使用者和25 695例磺酰脲使用者研究发现，与磺脲类药物使用者相比, MF使用者在T2DM男性患者中前列腺癌发病率更低，年龄＜65岁的患者中, MF对前列腺癌的保护作用更强，在发生前列腺癌的患者中，不管是否使用雄激素剥夺疗法, MF使用者的全因死亡率都比磺脲类药物使用者低。KOO H Y等[29]研究包含了388 760例男性，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者使用MF可降低前列腺癌发病率。在糖尿病患者中，使用低累积剂量MF者的前列腺癌发病率没有差异，而使用高累积剂量可以降低发病率。NAIR-SHALLIKER V等[30]一项包含107 706个人口数据基础的前瞻性研究发现与无MF药发放人群相比, MF药物的发放可能与前列腺癌的发病率降低有关。KUO Y J等[31]研究了同时患有2型糖尿病和良性前列腺增生的男性患者前列腺癌发病率，对2 906例MF使用者和2 906例未使用MF者至少随访5年，发现与非MF队列相比, MF队列的前列腺癌发病率显著降低，表明MF药物使用可能与患有良性前列腺增生和糖尿病的男性前列腺癌发病率降低有关。JO J K等[32]研究表明, MF使用的累积时间越长，前列腺癌的风险越低。当比较不同累积时间组的患者时，随着累积时间的增加，前列腺癌的发病率越来越低。
GOLDBERG H等[33]研究总共纳入前列腺活检阴性病史的所有66岁及以上糖尿病2 332例男性糖尿病患者，中位随访时间为9.4年。共有2 036例患者(87.3%)接受了MF治疗。与未使用MF的患者相比, MF使用组的前列腺癌发病率降低。FREEDMAN L S等[34]对145 617例21~89岁的新发糖尿病男性进行了随访，研究发现过去1年的MF暴露与前列腺癌发病率呈正相关，而过去2~7年的暴露与发病率呈负相关。WANG Y B等[35]涵盖了24项相关研究的Meta分析研究包含2 009 504例2型糖尿病男性患者，发现MF治疗与2型糖尿病患者的前列腺癌发病率无关。但是在某些特定亚组的患者中, MF的使用可能具有保护作用。
2.2 MF对前列腺癌患者病死率、BCR、OS、RFS和CSS的影响
LEE Y H A等[36]对包括1 971例接受ADT治疗的患有前列腺癌的糖尿病患者的研究显示，与不使用组MF相比, MF组在随访期内前列腺癌相关死亡和全因死亡的风险显著降低，这种效应在早期前列腺癌患者中更为明显，表明MF加入激素剥夺治疗可降低糖尿病前列腺癌患者的死亡率。KHAN S等[37]研究包括了4 572例晚期前列腺癌(T4/M1/N1)的患者，发现MF使用与全因死亡率和前列腺癌特异性死亡率的降低相关。表明MF可能有助于预防晚期前列腺癌患者发展为致命性前列腺癌。HUYNH L M等[38]的研究包括1 449例根治性前列腺切除术或经过放射治疗后的局部前列腺癌的患者，发现使用MF的患者在5年时间点和总体上发生生化复发的可能性显著降低。在Cox回归中, MF的使用与BCR相对风险降低40%独立相关。
ABOELNAGA E M等[39]的一项前瞻性的、两臂的研究，包括95例接受ADT治疗的2型糖尿病前列腺癌患者。患者根据是否使用MF分为2组，比较2组之间的人体测量学参数、糖尿病状况、肿瘤状况、生存率和BF状况。发现MF可能降低ADT治疗的一些不良代谢后果。此外, MF可能增强ADT的抗肿瘤作用，并降低BCR的可能性。YAO X Y等[40]的一项Meta分析共纳入27个符合条件的研究，包括123 212例参与者。在前列腺癌患者中，使用MF的患者在BCR、CSS和OS方面具有显著益处。此外，进一步的亚组分析显示，对于接受根治性放疗的患者，MF的益处可能更显著。对前列腺癌预后具有积极影响。
TAUSSKY D等[41]的研究是一种回顾性队列研究。包括2 441例前列腺癌患者，在未经调整的无BCR生存率单变量分析中，与非MF使用者相比, MF使用者的BCR降低了50%。在多变量分析中，糖尿病患者的总生存期(OS)比非糖尿病患者差，但服用MF的糖尿病患者比不服用MF的糖尿病患者表现更好。HE K C等[42]的一项纳入30项队列研究的Meta分析表明, MF治疗可改善前列腺癌患者的OS、肿瘤特异性生存率(CSS)和RFS。然而, MF的使用并未降低前列腺癌的发病率。LINKEVICIUTE-ULINSKIENE D等[43]的研究是一项回顾性队列研究，包括6 689例前列腺癌患者，发现在有或无T2DM的前列腺癌患者中，未使用MF的T2DM患者OS较低。YANG J等[44]纳入80项队列研究的Meta分析发现，糖尿病患者中，MF使用者也与更好的OS和RFS有关联。并且对结直肠癌和前列腺癌的CSS也有潜在的益处。ALGHANDOUR R等[45]的研究是一项Ⅱ期随机对照试验。高危局部晚期或转移性激素敏感前列腺癌患者被随机分配到接受MF加标准治疗(包括ADT治疗、放射治疗等)或仅接受标准治疗的组别。共有124例患者参与随机分组，平均分配到2个治疗组中。比标准治疗组相比, MF组的去势抵抗前列腺癌RFS显著改善。同时亚组分析显示, MF改善了高危局部病变患者和低肿瘤容量转移病例患者的RFS。2个治疗组在OS和PSA反应方面没有显著差异，表明MF与雄激素剥夺治疗结合可改善局部晚期或转移性前列腺癌的预后，对低容量转移性前列腺癌患者可能更有效。同时一项临床随机对照试验[46]包含83例前列腺癌患者，发现MF与放疗和ADT联合治疗不会增加≥2级消化道或泌尿生殖道并发症发生率，且通常是安全且可耐受性的。
RICHARDS K A等[47]开展的是一项回顾性队列研究，由87 344例前列腺癌患者组成，分为无糖尿病组、不服用MF的糖尿病组以及服用MF的糖尿病组。研究发现与未服用MF的糖尿病患者相比, OS在有糖尿病且使用MF的患者中有所提高。在与不使用MF的糖尿病患者相比，使用MF的糖尿病患者的CSS提高。参考组皆为无糖尿病前列腺癌患者。MARK M等[48]研究是一项单臂第二阶段临床试验。纳入了25例在接受阿比特龙治疗过程中PSA恶化的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，研究表明将MF添加至阿比特龙治疗对患者无明显临床益处。但该研究局限于样本量过少。
上述研究表明MF对前列腺癌患者的发病率、病死率、BCR、OS、RFS和CSS有显著的改善，但一项横断面研究[49]发现MF的作用与种族差异相关。另一项研究[50]也指出种族差异导致MF对前列腺癌发病率的影响有差异。中国仍缺乏MF对前列腺癌影响方面的研究。
3. MF与其他药物疗法的联合应用
JIMÉNEZ-VACAS J M等[51]发现MF联合他汀类药物可能通过不同的信号通路即AMPK/mTOR、AR和CKIs水平的调节产生协同抗前列腺肿瘤细胞增殖作用，尤其和辛伐他汀联用作用最明显，可显著改善关于前列腺癌侵袭性的临床参数。RAFFAELE M等[52]研究发现血红素加氧酶-1(HO-1)在正常细胞中有对抗氧化应激和炎症的作用。但在各种癌细胞中的高表达却产生了抗凋亡和促进细胞增殖的效果。MF联合HO-1抑制剂治疗前列腺肿瘤细胞后，其活性氧水平显著增加。HO-1抑制剂可能通过触发内质网应激相关的细胞凋亡与MF产生协同作用。TRAN L N K等[53]的研究探讨了MF和抗癫痫药物丙戊酸(VPA)联合治疗前列腺癌的疗效。与单独使用两种药物相比, MET与VPA的联合治疗在小鼠异种移植模型中更有效地减缓了前列腺肿瘤的生长。
SUN S B等[54]研究发现, MF与槲皮素的联合治疗在前列腺癌中表现出协同抗肿瘤效果，这主要是通过抑制VEGF/Akt/PI3K通路实现的。QIU J等[55]发现MF可以提高维生素C在抑制前列腺癌增殖方面的抗癌效果，维生素C通过产生ROS来抑制前列腺癌细胞的增殖，而MF通过降低氧气消耗率和NADP+/NADPH值来提高ROS含量，从而增强了维生素C的抗癌作用。实验结果还表明，维生素C通过PI3K-AKT通路抑制p-AKT信号，从而抑制p-mTOR表达，而MF通过激活AMPK信号通路抑制p-mTOR表达，与维生素C产生协同作用。LOPEZ D S等[56]研究发现，在143 035例男性患者中，MF联合睾酮替代治疗的使用与前列腺癌和结直肠癌的发病率呈负相关，但不与男性乳腺癌的发病率相关，两者可能存在协同作用，需要进一步研究。
KONG Y F等[57]的研究表明MF与EZH2抑制剂GSK126的联合应用对前列腺癌细胞生长产生协同抑制作用。机制研究发现, MF可以通过上调miR-26a-5p来降低EZH2的表达，而这一过程受雄激素受体(AR)的拮抗。此外，研究还发现AR结合到miR-26a-5p的启动子并抑制其转录。尽管MF可以从miR-26a-5p启动子上移除AR, 但在雄激素非敏感性前列腺癌细胞中通常存在的AR与EZH2之间的相互作用会强烈阻碍这一过程。然而, GSK126可以抑制这一过程，从而恢复MF在雄激素非敏感性前列腺癌细胞中的疗效。MF与GSK126的联合应用可能是未来前列腺癌治疗的有效方法，尤其对AR阳性去势抵抗性前列腺癌具有较高疗效。ESLAMI S S等[58]的研究发现姜黄素和MF对LNCaP前列腺癌细胞系的联合作用，随着浓度的增加和处理时间的延长，用姜黄素、MF及其组合处理的细胞活力显著降低，同时在48 h内联合用药显示出协同作用。
4. 小结
本文对MF在前列腺癌研究中的进展进行了全面梳理，发现MF具有多种直接或间接抗前列腺癌的机制。现有临床研究也已经初步证实了MF在前列腺癌治疗中的有效性。此外，MF与其他药物的联合应用在前列腺癌治疗中展现出了协同作用，但缺乏临床研究验证。同时MF的使用能够逆转糖尿病和前列腺癌进程引起的心脏组织、睾丸组织、肾脏组织损伤以及大脑组织并提供显著的保护作用[59-62]。未来研究应关注如何确定最佳的治疗剂量和疗程，探讨MF与其他药物的协同作用以及MF对前列腺癌患者其余器官的保护作用。针对不同分子亚型和临床表现的前列腺癌进行个体化治疗也是一个重要的研究方向。此外，需要进一步研究MF对前列腺癌转移和复发的影响，以更好地评估其在前列腺癌治疗中的应用价值。
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