Effects of icaritin on proliferation, apoptosis, migration and invasion of human tongue squamous cell CAL-27
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摘要:目的
探索淫羊藿素对人舌鳞癌细胞CAL-27的增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响及可能作用机制。
方法分别采用0、10、20、40 μmol/L浓度的淫羊藿素干预人舌鳞癌细胞CAL-27。采用CCK-8法及克隆形成实验检测细胞增殖; 采用划痕实验检测细胞迁移; 采用流式细胞术检测细胞凋亡; 采用Transwell实验检测细胞迁移和侵袭。采用分子对接预测淫羊藿素与舌鳞癌目的基因结合效果, 采用逆转录-实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)进行验证。
结果淫羊藿素对CAL-27细胞作用24 h的半数抑制浓度(IC50)为33.37 μmol/L, 48 h IC50为15.57 μmol/L。与0 μmol/L浓度淫羊藿素相比, 40 μmol/L浓度的CAL-27细胞克隆形成率降低，细胞凋亡率升高，差异有统计学意义(P < 0.001)。淫羊藿素浓度增加时, CAL-27的迁移、侵袭数呈淫羊藿素剂量依赖性抑制; 细胞内AR、ESR1、PRKACA、PTGS2的相对表达量呈淫羊藿素剂量依赖性减少。
结论淫羊藿素可抑制人舌鳞癌细胞CAL-27的增殖、迁移、侵袭, 促进细胞凋亡，其机制可能与淫羊藿素影响细胞CAL-27的AR、ESR1、PRKACA的表达有关。
Abstract:ObjectiveTo explore the effect of icaritin on proliferation, apoptosis, migration and invasion of human tongue squamous cell CAL-27 and its possible mechanism.
MethodsHuman tongue squamous cell CAL-27 was treated with icaritin at concentrations of 0, 10, 20 and 40 μmol/L, respectively. Cell proliferation was detected by CCK-8 assay and clonal formation assay; cell migration was detected by scratch test; the apoptosis was detected by flow cytometry; the Transwell assay was used to detect cell migration and invasion. Molecular docking was used to predict the binding effect of icaritin to the target gene of tongue squamous cell carcinoma, which was verified by quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-qPCR).
ResultsThe median inhibitory concentration (IC50) of icaritin on CAL-27 cells was 33.37 μmol/L for 24 h and 15.57 μmol/L for 48 h. Compared with 0 μmol/L concentration of icaritin, the clonal formation rate of CAL-27 cells at 40 μmol/L concentration was significantly decreased, and the apoptosis rate was significantly increased (P < 0.001). When icaritin concentration increased, the number of CAL-27 for migration and invasion was dose-dependently inhibited; the relative expression levels of AR, ESR1, PRKACA and PTGS2 decreased in a dose-dependent manner.
ConclusionIcaritin can inhibit the proliferation, migration, invasion and apoptosis of human tongue squamous cell CAL-27, and the mechanism may be related to the effect of icaritin on the expression of AR, ESR1 and PRKACA in cell CAL-27.
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Keywords:
- icaritin /
- tongue squamous cell carcinoma /
- proliferation /
- apoptosis /
- migration /
- invasion /
- mechanism
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2022年3月，新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 再次在甘肃省扩散，本次疫情以奥密克戎毒株为主要流行病毒株。研究人员基于《甘肃省新型冠状病毒肺炎中医药防治方案(第三版)》《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》诊疗方案，根据纳入奥密克戎病毒株感染的2例孕妇的中医证候特征，给予宣肺化浊方加减联合西医常规治疗，现将应用宣肺化浊方加减治疗的思路分析总结如下，以期为临床治疗提供参考。
1. 临床资料
2022年3月12日，甘肃省人民医院新区分院开始收治COVID-19患者，临床工作3周共收治53例患者，其中2例孕妇均为奥密克戎病毒株感染。治疗后2例孕妇各项指标均正常，临床无不适症状，均治愈出院。
1.1 病例1
患者女, 33岁，因有新型冠状病毒核酸检测阳性同事，于集中隔离点隔离。2022年3月8日行新型冠状病毒核酸检测，结果阳性，达安核壳蛋白(N)基因(+)、开放读码框(ORF)基因(+)(CT值未报)，3月9日就诊于甘肃省人民医院新区分院，以“新型冠状病毒核酸检测阳性”收住入院。发病以来，患者无咳嗽、咳痰、咽痛、畏寒、头晕、恶心、发热、肌肉酸痛、味觉减退等症状。患者精神情况和食欲、睡眠都无异常，二便正常，体质量变化不明显。医院检查结果: 神志清楚，心、肺查体阴性，无淋巴结肿大，皮肤黏膜及结膜无明显异常。入院诊断: ①无症状型COVID-19; ②孕34周，孕3次，生产2次; ③疤痕子宫(前2次剖宫产)。入院患者需要进一步完善资料, 3月9日检查结果: 淋巴细胞、白细胞计数分别为1.01×109/L、4.7×109/L; 血红蛋白125.0 g/L; 血清淀粉样蛋白A 16.63 mg/L; C反应蛋白 < 17.69 mg/L; D-二聚体2.07 μg/mL。尿常规未见异常。新型冠状病毒核酸(1∶ 1)检测阳性。因患者为无明显临床症状的孕妇，所以胸部CT暂未做。中医四诊情况: 神清，纳可，寐可，大便黏腻，每日1次，舌红，苔腻，脉滑数。辨证属湿浊壅肺证。治以宣肺透邪，清热化浊。处方为宣肺化浊方加减: 连翘15 g、前胡9 g、法半夏12 g、苍术9 g、藿香6 g、羌活9 g、大黄6 g(后下)、陈皮6 g、黄芩9 g、麻黄6 g。每剂分2次服用，每次服用200 mL, 一般早晚饭后服用，与吃饭时间间隔30 min以上，共服用3剂。同时给予中成药连花清瘟颗粒, 6 g/次, 3次/d, 每日胎心监护，间断吸氧。
3月16日复查结果: 淋巴细胞、白细胞计数分别为1.61×109/L、5.7×109/L; 血清淀粉样蛋白A 4.82 mg/L; C反应蛋白 < 10.0 mg/L; D-二聚体1.88 μg/mL。中医四诊情况: 神清，纳可，寐可，大便正常，舌红，苔腻，脉滑数，患者继续采用原方案治疗。
3月19日三诊，床旁超声监测所见: 胎儿头位，双顶径85 mm, 头围302 mm, 腹围308 mm, 股骨长65 mm, 胎心142次/min, 胎动好，胎盘后壁Ⅰ度成熟，厚31 mm, 羊水最大深度41 mm, 羊水指数103 mm。胎儿颈部有U型压迹，多普勒超声检查发现环绕现象。脐动脉收缩期最大血流速度(S)与舒张末期血流速度(D)的比值(S/D)为2.7。子宫下段延续性尚可，肌壁厚度为31 mm。超声检查提示: ①宫内单胎妊娠，胎儿存活，头位; ② S/D正常; ③脐带绕颈1周。中医四诊情况: 神清，纳可，寐可，大便正常，舌红，苔薄白，脉细滑。原方去麻黄，加生姜6 g, 其余治疗方案不变。
3月22日中医四诊情况: 神清，纳可，寐可，大便正常，神清，舌淡红，苔薄黄，脉细涩，患者继续采用原方案治疗。
3月24日核酸检测报告: 硕世N基因核酸病毒载量41.03, OFR基因(-); 圣湘N基因核酸病毒载量36.06, OFR基因核酸病毒载量38.10。3月25日核酸检测报告: 硕世N基因(-), OFR基因(-); 圣湘N基因核酸病毒载量36.38, OFR基因(-)。2次核酸检查结果的CT值均超过35(2次间隔时间超过24 h)。
3月26日患者无不适，生命体征平稳。经省级专家组会诊，依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中COVID-19患者的出院标准，准予出院。
1.2 病例2
患者女, 25岁，与COVID-19患者有接触史，于集中隔离点隔离。2022年3月20日，核酸检测阳性，伯杰N基因核酸病毒载量34.0, OFR基因核酸病毒载量32.44。3月21日就诊于甘肃省人民医院新区分院，以“新型冠状病毒核酸检测阳性”收住入院，入院无咳嗽、咽痛、肌肉酸痛等症状。入院查体: 体温37.3 ℃, 心率88次/min, 呼吸20次/min, 收缩压、舒张压分别为111、78 mmHg。孕妇精神状态较好，咽部无异常，肺部状态正常，心率88次/min, 神经系统未发现异常问题。产科检查: 胎心147次/min, 胎心规律，胎动正常，无宫缩。入院诊断: 无症状型COVID-19; 孕31周，孕1次，生产0次; 妊娠期甲减。入院后继续完善相关数据。3月22日检查结果: 淋巴细胞、白细胞计数分别是1.5×109/L、5.2×109/L, 血红蛋白116.0 g/L, 血清淀粉样蛋白A 86.59 mg/L, C反应蛋白 < 10 mg/L, 尿常规为尿蛋白(+-), 酮体(
3月25日夜间，患者阴道出现多次鲜红色血液流出，自觉下腹部轻微不适，无腹痛，生命体征平稳。产科检查: 胎心150次/min, 胎动好，无宫缩，考虑先兆流产，超声监测提示宫颈32 mm, 双顶径78 mm, 腹围285 mm, 头围261 mm, 股骨长56 mm, 胎心好，胎动好，羊水深度61 mm, 胎盘后壁32 mm, 位置正常, S/D为2.7。中医四诊情况: 神清，纳可，寐可，大便干结, 2 d大便1次，舌红，苔白腻，脉细滑。辨证属湿浊壅肺、气血虚弱证。治以宣肺化浊、止血安胎法。处方以宣肺化浊方加减: 前胡9 g、连翘9 g、法半夏12 g、苍术9 g、藿香6 g、羌活9 g、陈皮6 g、黄芩6 g、麻黄6 g、黄芪25 g、党参9 g、白术10 g、砂仁6 g(后下)、紫草9 g、仙鹤草10 g、白芍9 g、荆芥9 g(后下)、菟丝子15 g、杜仲9 g、甘草9 g。共3剂，每剂分2次服用，每次服用200 mL, 一般早晚饭后服用，与吃饭时间间隔30 min以上。同时给予中成药连花清瘟颗粒, 6 g/次, 3次/d, 优甲乐50 μg, 1次/d, 硝苯地平片10 mg, 3次/d, 保胎治疗。嘱患者卧床休息。
3月29日二诊时，患者一般情况好，自诉无腹痛及阴道流血，胎动好，生命体征正常。产科检查: 胎心151次/min, 胎动好，无宫缩。复查尿常规: 隐血(-), 白细胞(-), 白蛋白(-)。中医四诊情况: 神清，纳可，寐可，大便干结, 2 d大便1次，神清，舌淡红，苔薄黄，脉细涩。原方去杜仲、仙鹤草，加大黄6 g(后下)、升麻6 g、黄芪30 g。继续给予中成药连花清瘟颗粒, 6 g/次, 3次/d, 优甲乐50 μg, 1次/d, 停用硝苯地平片。
4月1日核酸检测报告: 硕世N基因核酸病毒载量42.74, OFR基因核酸病毒载量40.48; 圣湘N基因核酸病毒载量36.10, OFR基因(-)。4月2日核酸检测报告: 硕世N基因(-), OFR基因(-), 圣湘N基因核酸病毒载量35.89, OFR基因(-)。2次核酸检查结果CT值都超过35(2次间隔时间超过24 h)。
4月3日患者无不适，生命体征平稳。经省级专家组会诊，依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中COVID-19患者的出院标准，准予出院。
2. 讨论
当前，奥密克戎毒株已取代德尔塔毒株成为全球范围主要流行毒株，奥密克戎毒株因其刺突蛋白受体结合域突变，具有高传染性、低致病性及免疫逃逸的特征[1]。
孕产妇机体免疫耐受性较低，发病时其情况与健康者也有区别[2]。首先，孕妇激素水平快速上升，上呼吸道黏膜厚度增大，出现水肿、充血情况，该部位更易感染病毒[3]。其次，孕妇孕期处于免疫耐受期，孕晚期胎儿的生长发育比较快，孕妇更容易缺失营养，抵抗力也就变弱。再次，孕晚期孕妇膈肌上抬，子宫面积扩大，挤压肺部，容易出现低氧血症。最后，有的孕产妇自身存在慢性疾病，感染后病情进展速度加快，成为危重患者。所以，孕产妇更容易感染新型冠状病毒[4]。
中医学认为COVID-19属于“疫病”范畴，为“疫戾之气”[5], 本次春季疫情，奥密克戎毒株的致病特征为湿毒疫邪，传变迅速，湿邪缠绵不易转阴，易入血瘀络，患者多为疫毒兼夹湿邪，化燥伤津者少见。
本研究的2例孕妇容易感染病毒，感染后母体、胎儿都有可能受到影响。《诸病源候论·妊娠胎死腹中候》典籍里记载: “惊动倒仆、染瘟疫、伤寒，邪毒入胞脏，致令胎死。”孕妇妊娠过程中，机体阴血主要集中于子宫，孕妇机体阴血不足，阴阳气血失调，整体抵抗力较低，更容易感染病菌[6-7]。虽无明显发热、口渴、胸闷喘息、乏力或气短、咽干少痰等湿热之邪的不适症状，但舌苔和脉象表现出舌红，苔厚腻，脉滑数之湿浊之象，初期多表现为肺部症状, COVID-19的一个重要因素为湿邪，贯穿疾病全过程。所以，根据“宣肺散邪、运脾化湿”理论进行治疗，主要解决肺部功能失调的问题，恢复肺气的运转需要清除肺部热毒。基于《甘肃省新型冠状病毒肺炎中医药防治方案(第三版)》进行诊治，选择宣肺化浊方治疗，药物中麻黄可以宣肺气，药性温和，《本草正义》记载，麻黄能够缓解肺郁病症，宣肺气。《时病论》记载，麻黄能够起到芳香宣解的作用，所以配合藿香不仅可以理气，还能化浊; 脾的湿气宣散不开，肺功能就会受到影响[8]。同时，肺气不足会损伤脾气，苍术燥湿运脾，能够缓解病症。此外，羌活药性温和，能够驱寒除湿。脾为生痰之源，肺为贮痰之器，陈皮燥湿运脾、化痰止咳; 前胡清肺止咳，降气化痰; 肺气失宣，容易导致肺部燥热，连翘、黄芩能够减轻燥热。肺与大肠相表里，肺功能异常会影响腑气不畅，大黄通腑泄热，能够更好地控制肺热所致病症。方剂内外共调，寒热并进，宣肺化浊，具有良好的散热、驱寒湿作用。研究[9]表明，中医药在抗病毒方面具有多靶点、多机制和多环节效应，可以调节机体免疫功能进而达到防治病毒感染的作用。
孕妇出现先兆流产症状时，应当积极采用中药安胎治疗。方中黄芩性寒，有清热燥湿、凉血止血、除热安胎之功; 砂仁性温，味辛，能化湿行气、温中止呕、安胎; 白术药性平和，能够燥湿利水，补气健脾，安胎，与陈皮、黄芪、党参等配合使用，对脾虚气弱之胎动不安具有较好的效果; 菟丝子配伍杜仲，能补肾益精、固元安胎，用于肝肾不足之胎动不安。脾气滋补有利于供血，肾气旺盛、脾气健运时，母体、胎儿的机体需求都能得到满足。药理分析[10]结果显示，安胎药可以避免子宫收缩，保胎效果理想。
本次疫情中，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》和《甘肃省新型冠状病毒肺炎中医药防治方案(第三版)》的指导下并结合本地患者的证候特征，中医药治疗发挥了因人、因时、因地制宜的个体化治疗特色，精准施治，缩短了患者住院时间，充分显示了中医药在突发性公共卫生事件中的特色和优势。同时，对孕妇特殊群体辨证施治，并在中医中药治疗规范内积极治疗，能够最大程度减轻病毒对身体的伤害。
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图 1 淫羊藿素作用于CAL-27 24、48 h后的变化
A: CAL-27细胞存活率随淫羊藿素浓度变化柱形图; B: CAL-27抑制率随淫羊藿素浓度变化折线图。与0 μmol/L浓度比较, ***P < 0.001; 两者比较, ###P < 0.001。
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图 3 CAL-27的克隆形成实验
A: 淫羊藿素处理48 h后, CAL-27单克隆集落形态观察，比例尺为100 μm; B: 淫羊藿素处理48 h后, CAL-27的克隆形成。C: 淫羊藿素处理48 h后，各组克隆形成率。两者比较, *P < 0.05, ***P < 0.001。
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图 4 淫羊藿素干预CAL-27细胞的划痕实验
A: 淫羊藿素干预CAL-27细胞12、24、36 h后划痕镜下表现，比例尺为100 μm; B: 淫羊藿素干预CAL-27细胞12、24、36 h后细胞迁移率柱形图。12 h时，与0 μmol/L浓度比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 24 h时，与0 μmol/L浓度比较, #P < 0.05, ##P < 0.01; 36 h时，与0 μmol/L浓度比较, △P < 0.05, △△P < 0.01。
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图 5 淫羊藿素干预CAL-27细胞48 h后的迁移和侵袭结果
A: CAL-27细胞各组迁移图，比例尺为100 μm; B: CAL-27细胞各组侵袭图，比例尺为100 μm; C: 各浓度淫羊藿素干预细胞迁移数目统计分析; D: 各浓度淫羊藿素干预细胞侵袭数目统计分析。两者比较, *P < 0.05, ***P < 0.001。
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图 6 淫羊藿素干预CAL-27细胞48 h后的凋亡结果
A: 流式凋亡图; B: 细胞凋亡率柱形图。两者比较, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。流式图中4个象限: 左下象限代表正常细胞群; 左上象限代表机械损伤细胞群; 右上象限代表晚期凋亡细胞; 右下象限代表早期凋亡细胞; 细胞凋亡率为右上和右下细胞占比之和。
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图 8 淫羊藿素干预CAL-27细胞48 h后AR、ESR1、PRKACA、PTGS2的相对表达量
A: 干预48 h后PRKACA的相对表达量; B: 干预48 h后AR的相对表达量; C: 干预48 h后ESR1的相对表达量; D: 干预48 h后PTGS2的相对表达量。两者比较, **P < 0.01, ***P < 0.001。
表 1 RT-qPCR检测所用引物序列
基因 引物序列(5′-3′) AR F: CAGCAGCAGCAGCAAGAGACTAG R: CCTCATCCAGGACCAGGTAGCC ESR1 F: CCTCCTCATCCTCTCCCACATCAG R: GCATCTCCAGCAGCAGGTCATAG PRKACA F: TCGCAGACCAGCCCATCCAG R: GTTCCGCAGCAGGTCCTTCAAG PTGS2 F: GGGTTGCTGGTGGTAGGAATGTTC R: CTGGTATTTCATCTGCCTGCTCTGG GAPDH F: TCGTGGAAGGACTCATGACC R: TCCACCACCCTGTTGCTGTA 
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