Screening results of 223 368 cases of neonatal genetic metabolic diseases in Zibo by tandem mass spectrometry
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摘要:目的
分析223 368例淄博地区新生儿遗传代谢病(IMD)串联质谱(MS/MS)法的筛查结果。
方法收集在山东省淄博市妇幼保健院进行IMD筛查的新生儿干血滤纸片223 368例, 均于出生后3~7 d采集足跟血，并使用MS/MS法进行IMD筛查。统计淄博地区新生儿IMD筛查阳性率; 分析淄博地区新生儿IMD发病类型及基因检测结果; 记录淄博地区IMD新生儿的随访结果。
结果确诊IMD患儿75例，发病率为0.034%(75/223 368)。其中，有机酸血症(OAD) 51例，占比最高(0.023%), 其次为氨基酸代谢病(AAD) 13例(0.006%)和脂肪酸氧化障碍(FAOD)11例(0.005%)。新生儿IMD中，以甲基丙二酸血症(MMA)、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCADD)发病率最高。其中OAD中，以MMA为主。AAD中，以高蛋氨酸血症、希特林蛋白缺乏症(NICCD)为主。FAOD中，以MCADD、原发性肉碱吸收障碍(PCD)为主。45例MMA新生儿中, 42例接受基因检测。其中40例检出MMACHC基因共22种突变位点，以c.609G>A(29.11%)、c.658_660delAAG(15.19%)、c.482G>A(12.66%)、c.80A>G(8.86%)为主; 2例检出MUT基因共4种突变位点。30例其他类型IMD新生儿中, 27例接受基因检测。其中6例MCADD中检出ACADM基因共8种突变位点，以c.387+1delG(29.11%)、c.449_452 del CTGA(15.19%)、c.1076C>T(12.66%)为主; 4例NICCD中检出 SLC25A13 基因共5种突变位点，以IVS16ins3kb(28.57%)、c.852_855del(28.57%)为主。随访期间, IMD患儿正常42例(56.00%), 发育迟缓31例(41.33%), 死亡2例(2.67%)。发育迟缓均为OAD, 分别为MMA 30例和丙酸血症1例。
结论淄博地区新生儿IMD发病率为0.034%, 以OAD为主，其中MMA发病率最高，并以MMACHC基因变异为主。
Abstract:ObjectiveTo analyze the results of tandem mass spectrometry (MS/MS) screening of 223 368 neonates with inherited metabolic diseases (IMD) in Zibo.
MethodsA total of 223 368 cases of dry blood filter paper were collected from Zibo Maternal and Child Health Care Hospital of Shandong Province for IMD screening, and heel blood was collected at 3 to 7 days after birth for IMD screening by MS/MS method. The positive rate of newborn IMD screening in Zibo was analyzed; the incidence types and gene detection results of neonatal IMD in Zibo were analyzed; the follow-up results of IMD neonates in Zibo were recorded.
ResultsA total of 75 neonates were diagnosed as IMD, with an incidence of 0.034% (75/223 368). Among them, 51 cases of organic acid disorder (OAD) accounted for the highest proportion (0.023%), followed by 13 cases of amino acid disorder (AAD) (0.006%) and 11 cases of fatty acid oxidation disorders (FAOD) (0.005%). Methylmalonic acidemia (MMA) and medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency (MCADD) were the most common IMDs in neonates. In OAD, MMA was the main component. In AAD, hypermethioninemia and Hitlin protein deficiency (NICCD) were the main symptoms. In FAOD, MCADD and primary carnitine absorption disorder (PCD) were the main cases. During the follow-up, 42 cases (56.00%) were normal, 31 cases (41.33%) were stunted, and 2 cases (2.67%) died. Of the 45 MMA newborns, 42 underwent genetic testing. A total of 22 MMACHC gene mutation sites were detected in 40 cases, mainly c.609G >A (29.11%), c.658_ 660delAAG (15.19%), c.482G>A (12.66%), c.80A>G (8.86%). A total of 4 mutational sites of MUT gene were detected in 2 cases. Of the 30 newborns with other types of IMD, 27 underwent genetic testing. A total of 8 ACADM gene mutation sites were detected in 6 cases of MCADD, mainly c.387+1delG (29.11%), c.449_452 del CTGA (15.19%), and c.1076C>T (12.66%); a total of 5 SLC25A13 gene mutation sites were detected in 4 NICCD, mainly IVS16ins3kb (28.57%) and c.852_855 del (28.57%). All developmental delays were OAD, including 30 cases of MMA and 1 case of propionic acidemia.
ConclusionThe incidence rate of neonatal IMD in Zibo area is 0.034%, most of neonates suffer OAD, among which the incidence rate of MMA is the highest, and MMACHC gene mutation is the main mutation.
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新生儿遗传代谢病(IMD)通常为单基因病，包括氨基酸代谢病(AAD)、有机酸血症(OAD)以及脂肪酸氧化障碍(FAOD)等类型[1-2]。研究[3]发现, IMD可影响机体的正常代谢，如不及时干预还可导致儿童生长和智力发育异常。目前认为通过早期诊断和治疗，能够有效降低IMD对新生儿脏器的不可逆损害，显著改善预后，促进出生人口素质提高，减轻家庭和社会负担[2]。串联质谱(MS/MS)法为新生儿IMD筛查的有效技术手段，一次取血即可检测多种类型疾病，具有检测方便、灵敏度高等特征[4]。基因诊断包括高通量测序(NGS)、全外显子测序(WES)等方法，能够通过对IMD新生儿疾病相关基因进行筛查，达到明确病因的目的。调查显示，对于新生儿IMD，常见的突变基因类型包括MMACHC、ACADM等。其中MMACHC为甲基丙二酸血症(MMA)合并同型半胱氨酸血症的常见突变基因类型，报道的突变位点包括c.609G>A、c.658_660del、c.567dupT等; ACADM为中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCADD)的常见突变基因类型，报道的突变位点包括c.449_452del、c.387+1delG、c.467>A(p.C156Y)等[5]。不同地区新生儿IMD类型和占比以及突变基因类型具有一定差异，本研究对2015年1月—2022年8月在淄博地区开展MS/MS法筛查的223 368例新生儿IMD情况进行分析，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2015年1月—2022年8月在山东省淄博市妇幼保健院进行IMD筛查新生儿的干血滤纸片223 368例，均为活产新生儿，且哺乳充分≥6次，新生儿家长均自愿开展新生儿IMD筛查，均知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 样本采集
于新生儿出生3~7 d采集足跟血，经自然晾干制作为干血滤纸片，要求血片中血斑直径超过8 mm, 密封后送检。
1.2.2 MS/MS法
应用Waters1525高效液相泵, 2777c自动进样器和Waters-TQD串联质谱仪检测, PE公司提供的非衍生化多种氨基酸、肉碱和琥珀酰丙酮测定试剂盒检测新生儿AAD、OAD以及FAOD。对于初筛阳性者，召回复查，若仍为阳性则召回确诊。其中筛查阳性是利用百分位数法建立淄博串联质谱检测切值的上下限，若检测指标超出切值范围，则判断为可疑阳性。其中对于MMA等高发疾病选用淄博地区5万例筛查数据的第99.5百分位值与第0.5百分位值作为切值的上下限; 对于发病率较低的疾病选用第99.9百分位值及第0.1百分位值作为切值的上下限。对于召回确诊阳性者，需结合临床表现、实验室指标、基因检测结果等明确诊断。
1.2.3 基因检测
召回新生儿及其父母分别抽取2 mL静脉血，进行高通量测序(NGS)来检测基因变异。首先将提取的基因组DNA打断并制备文库，对目标基因的外显子及相邻的内含子区域进行捕获和富集，利用NGS平台进行测序。测序获得的DNA序列与人类基因组hg19参考序列进行比对并对，对变异进行生物信息学分析和致病性分析，染色体位置明确的核苷酸变异均使用Sanger测序进行验证。采用其他技术(如芯片、MLPA等)对单基因内拷贝数异常变异进行验证。通常采用遗传代谢病相关的测序包或全外显子进行基因诊断。含86个或277个基因的测序包常见基因为: ACADM、ACADS、ACADSB、ACADVL MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、MMUT、SLC25A13等。新生儿希特林蛋白缺乏症(NICCD)二阶筛查采用包含SLC25A13基因16个位点的MassArray检测技术。
1.3 观察指标
① 记录淄博地区新生儿IMD筛查阳性率。②分析淄博地区新生儿IMD类型分布。③分析淄博地区IMD新生儿的基因检测结果。④将确诊的IMD新生儿进行专案管理与对症治疗，并进行跟踪随访，记录淄博地区IMD新生儿的随访结果，其中随访终止事件为发育迟缓、死亡。末次随访截至2022年12月31日。使用Excel 2010记录数据，计数资料使用[n(%)]表示。
2. 结果
2.1 新生儿IMD筛查结果
223 368例新生儿中，初筛超过截断值的可疑阳性9 065例，初筛阳性率为4.06%。召回复查8 942例，召回率为98.64%, 复筛阳性的1 076例，全部召回，最终确诊75例，阳性预测值为6.97%(75/1 076), 发病率为0.03%(75/223 368)。其中OAD 51例，占比最高(0.023%, 1/4 380), 其次为AAD 13例(0.006%, 1/17 182)和FAOD 11例(0.005%, 1/20 306)。
2.2 新生儿IMD类型分布
新生儿IMD中，以MMA、MCADD发生率最高。其中OAD中，以MMA为主。AAD中，以高蛋氨酸血症、NICCD为主。FAOD中，以MCADD、原发性肉碱吸收障碍(PCD)为主。见表 1。高发疾病MMA合并型多给予左卡尼汀口服液、维生素B12注射液、亚叶酸钙片、甜菜碱及其他对症治疗; 单纯型MMA给予左卡尼汀和特殊奶粉及对症治疗。MCADD患儿避免长时间禁食，避免高脂饮食及富含中链脂肪酸奶粉。
表 1 淄博地区新生儿IMD类型分布疾病类型 疾病名称 确诊例数 发病比例 有机酸血症 甲基丙二酸血症 45 1/4 964 异戊酸血症 2 1/111 684 丙酸血症 1 1/223 368 戊二酸血症I型 1 1/223 368 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 1 1/223 368 2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 1 1/223 368 氨基酸代谢病 高蛋氨酸血症 4 1/55 842 新生儿肝内胆汁淤积症 4 1/55 842 高精氨酸血症 2 1/111 684 枫糖尿症 1 1/223 368 酪氨酸血症 1 1/223 368 同型半胱氨酸血症 1 1/223 368 脂肪酸氧化障碍 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 6 1/37 228 原发性肉碱吸收障碍 4 1/55 842 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 1 1/223 368 2.3 MMA新生儿基因检测结果分析
45例MMA新生儿中, 42例接受基因检测, 3例拒绝进行基因检测。其中40例为MMA合并同型半胱氨酸血症，检出MMACHC突变。2例为MMA单纯型，检出MUT突变。MMACHC检出22种突变位点，突变位点数量为79个，以c.609G>A(29.11%)、c.658_660delAAG(15.19%)、c.482G>A(12.66%)、c.80A>G(8.86%)为主; MUT检出4种突变位点，突变位点数量为4个。见表 2。
表 2 MMA新生儿基因检测结果分析[n(%)]突变基因 n 位点数量/个 核苷酸突变 氨基酸突变 ACMG致病性 构成比 MMACHC 40 79 c.609G>A p.W203* 致病 23(29.11) c.658_660delAAG p.K220del 致病 12(15.19) c.271dupA p.R91Kfs*14 致病 4(5.06) c.615C>A p.Tyr205* 致病 3(3.80) c.541G>T p.D181Y 可能致病 1(1.27) c.388T﹥C p.Y129H 致病 1(1.27) c.599G>A p.W200* 致病 1(1.27) c.482G>A p.R161Q 致病 10(12.66) c.80A>G p.Q27R 致病 7(8.86) c.567dupT p.Ile190Tyrfs 致病 4(5.06) c.277-3_303del / 可能致病 2(2.53) c.445_446insA p.C149* 可能致病 1(1.27) c.394C>T p.R132* 致病 1(1.27) c.481C>G p.R161G 致病 1(1.27) exon 1 del / 致病 1(1.27) c.217C>T p.R73* 致病 1(1.27) c.39_48del p.E13Df s*60 可能致病 1(1.27) c.315C>G p.Y105* 致病 1(1.27) c.394C>T p.R132* 致病 1(1.27) c.565C>T p. R189C 致病 1(1.27) c.99del p.E33Dfs*43 致病 1(1.27) 5′UTR-exon1del / 致病 1(1.27) MUT 2 4 c.1741C>T p.R581* 致病 1(25.00) c.1159A>C p.T387P 致病 1(25.00) c.613G>A p.E205K 致病 1(25.00) c.1106G>A p.R369H 致病 1(25.00) 2.4 其他类型IMD新生儿基因检测分析
30例其他类型IMD新生儿中, 27例接受基因检测, 3例拒绝基因检测。其中6例MCADD中检出ACADM共8种突变位点，突变位点数量为11个，以c.387+1delG(29.11%)、c.449_452 del CTGA(15.19%)、c.1076C>T(12.66%)为主; 4例NICCD中检出 SLC25A13 共5种突变位点，以IVS16ins3kb(28.57%)、c.852_855del(28.57%)为主，突变位点数量为7个; 同型半胱氨酸血症、2-MBCDD、异戊酸血症、高蛋氨酸血症、丙酸血症、高精氨酸血症、PCD突变基因中各检出2种突变位点。见表 3。
表 3 其他类型IMD新生儿基因检测结果分析[n(%)]疾病类型 突变基因 n 位点数量/个 核苷酸突变 氨基酸突变 ACMG致病性 构成比 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 ACADM 6 11 c.387+1delG — 致病 2(18.18) c.449_452 del CTGA p.T150Rfs*4 致病 2(18.18) c.388-19T>A — 可能致病 1(9.09) c.1076C>T p.A359V 意义未明 2(18.18) c.1189T>A p.Y397N 致病 1(9.09) c.1085G>A p.G362E 致病 1(9.09) c.467G>A p.C156Y 意义未明 1(9.09) g. (？_76226805)_(76229363_？)del — 可能致病 1(9.09) 希特林蛋白缺乏症 SLC25A13 4 7 c.847G>T p.G283X 致病 1(14.29) IVS16ins3kb p.A584Vfs*2 致病 2(28.57) c.852_855del p.M285Pfs*2 致病 2(28.57) c.1638_1660dup p.A554Gfs*17 致病 1(14.29) c.615+5G>A p.A206Vfs*7 致病 1(14.29) 同型半胱氨酸血症 MTHFR 1 2 c.154C>T p.R52* 致病 1(50.00) c.1011G>T p.G337G 意义未明 1(50.00) 2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 ACADSB 1 2 c.978_979del p.F327* 致病 1(50.00) c.848A>G p.Y283C 意义未明 1(50.00) 异戊酸血症 IVD 1 2 c.467G>C p.G156A 意义未明 1(50.00) 15q15.1(？_40710329_ 40710462_？)del — 可能致病 1(50.00) 高蛋氨酸血症 MAT1A 1 2 c.895C>T p.R299C 致病 1(50.00) c.1177C>T p.L393F 可能致病 1(50.00) 丙酸血症 PCCA 1 2 c.2002G>A p.G668R 致病 1(50.00) c.1426C>T p.R476* 致病 1(50.00) 高精氨酸血症 ARG1 1 2 c.212G>C p.R71T 意义未明 1(50.00) c.828G>A p.M276I 意义未明 1(50.00) 戊二酸血症Ⅰ型 GCDH 1 2 c.1204C>T p.R402W 致病 2(100.00) 原发性肉碱吸收障碍 SLC22A5 1 2 c.1400C>G p.S467C 致病 1(50.00) c.119T>G p.V40G 意义未明 1(50.00) 2.5 IMD新生儿父母的基因检测结果分析
75例IMD新生儿父母均未见对应疾病的临床表现。对检出基因突变的60例IMD新生儿父母均进行基因检测以确认变异位点来源，其中57例(95.00%)来源于父母双方各1个位点的变异, 2例(3.33%)来源于父母单方, 1例(1.67%)为新发变异。
2.6 IMD新生儿的随访结果
IMD新生儿随访时间为4~73个月，中位随访时间为19个月。其中正常42例(56.00%, 42/75), 发育迟缓31例(41.33%, 31/75), 死亡2例(2.67%, 2/75)。发育迟缓均为OAD, 分别为MMA 30例和丙酸血症1例，死亡患儿发生于MMA和酪氨酸血症中，各1例。见表 4。
表 4 IMD新生儿的随访结果分析[n(%)]疾病类型 确诊例数 正常 发育迟缓 死亡 甲基丙二酸血症 45 14(31.11) 30(66.67) 1(2.22) 异戊酸血症 2 2(100.00) 0 0 丙酸血症 1 0 1(100.00) 0 戊二酸血症Ⅰ型 1 1(100.00) 0 0 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 1 1(100.00) 0 0 2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 1 1(100.00) 0 0 高蛋氨酸血症 4 4(100.00) 0 0 希特林蛋白缺乏症 4 4(100.00) 0 0 高精氨酸血症 2 2(100.00) 0 0 枫糖尿症 1 1(100.00) 0 0 酪氨酸血症 1 0 0 1(100.00) 同型半胱氨酸血症 1 1(100.00) 0 0 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 6 6(100.00) 0 0 原发性肉碱吸收障碍 4 4(100.00) 0 0 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 1 1(100.00) 0 0 3. 讨论
IMD是由基因缺陷引起的维持机体正常代谢的酶、受体等功能异常性疾病，起病通常较为隐匿，可累及多脏器损害[6]。目前认为, IMD各年龄段均可发病，其中新生儿期和小婴儿期发病率较高，可导致败血症、发育迟缓、脑瘫甚至死亡[7]。MS/MS的主要原理为物质质荷比间的差异，检测中无需参考临床症状，能够有效满足新生儿疾病筛查的相关需求，并于1990年首次在新生儿IMD筛查中使用，并逐渐得以推广[8]。通过明确淄博地区新生儿IMD MS/MS法筛查结果，有助于增强医师对该类型疾病的认知，明确相关疾病谱，为改善出生缺陷、提高诊疗相关经验、促进优生优育提供参考。
本研究发现，淄博地区223 368例新生儿中，筛查出IMD共75例，发病率为0.034%(1/2 978), 高于唐诚芳等[9](0.029%, 1/3 444)、陈迟等[10](0.022%, 1/4 535)的研究，进一步提示淄博地区新生儿IMD发生形势可能较为严峻。此外，本研究中，新生儿IMD初筛阳性率偏高，这可能是与IMD诊断结果受参考标准、检测人员、仪器、样本、结果判读方法等多方面因素的影响有关[11]。目前认为，初筛阳性率的偏高可造成较重的召回负担[12]。本研究中，召回复查率为98.64%, 与既往研究[13]相似。在淄博地区，临床工作中应加强对新生儿IMD相关知识的普及，增强新生儿家长对IMD的认知，以进一步提高IMD的筛查率; 提高检测人员的操作水平，加强实验室质控，优化结果判读方法，并根据当地疾病谱等信息选择合适的参考标准，以降低初筛阳性率; 可通过设立IMD专项救治资金，以减少家长的忧虑，确保患儿的及时诊断和救治[14]。此外，本研究75例新生儿IMD中, OAD占比最高(1/4 380), 其次为AAD(1/17 182)和FAOD(1/20 306), 其中OAD的发病率明显高于广州市[10]和吉林省[1]。
调查[15]显示，中国新生儿IMD中，苯丙氨酸羟化酶缺乏症、PCD以及MMA的发生率最高。本研究中，新生儿IMD中, MMA、MCADD发生率最高，与上述调查结果具有一定差异，进一步提示新生儿IMD分布具有一定的地区差异。研究[16]发现, MMA属于OAD中最为常见的类型，中国MMA发生率高于美国、意大利等国家，而北方MMA发生率高于南方，患病比例为1/86 000~ 1/3 000。本研究中, MMA的发病占比为1/4 964, 提示淄博地区是MMA的高发区域。研究[17]发现, MMA临床症状不典型，多数患者在新生儿期起病，起病越早，病情越重，且常与败血症等疾病混淆，造成误诊等的发生。也有研究[18]认为，不同年龄段发病的MMA患者临床表现具有较大差异，对于新生儿期发病者，往往具有嗜睡、喂养困难等症状; 对于儿童期发病者，可表现为生长发育滞后、语言功能倒退等症状; 对于成年期发病者，则往往表现为精神障碍等症状。本研究发现, MMA患者基因检测结果中，发现MMACHC和MUT共2种基因突变类型，并以MMACHC为主。MMACHC中，以c.609G>A(29.11%)、c.658_660delAAG(15.19%)、c.482G>A(12.66%) 占比最高，与既往研究[19]结果相似。本研究发现，随访过程中, 41.33%的MMA患儿合并发育迟缓, 2.67%死亡，提示MMA患儿的预后较差，尽早确诊并开展临床干预是改善患儿预后的主要方法。此外，本研究中，1例酪氨酸血症患儿死亡，这可能是由于该患儿为急性发病，迅速进展为肝功能衰竭，病情较重有关。
综上所述，淄博地区新生儿IMD发病率为0.034%(1/2 978), 以OAD为主，其中MMA发病率最高，并以MMACHC突变为主。但是本研究并未覆盖淄博地区所有新生儿，关于淄博地区IMD的真实发生率仍需扩大样本开展进一步分析。
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表 1 淄博地区新生儿IMD类型分布
疾病类型 疾病名称 确诊例数 发病比例 有机酸血症 甲基丙二酸血症 45 1/4 964 异戊酸血症 2 1/111 684 丙酸血症 1 1/223 368 戊二酸血症I型 1 1/223 368 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 1 1/223 368 2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 1 1/223 368 氨基酸代谢病 高蛋氨酸血症 4 1/55 842 新生儿肝内胆汁淤积症 4 1/55 842 高精氨酸血症 2 1/111 684 枫糖尿症 1 1/223 368 酪氨酸血症 1 1/223 368 同型半胱氨酸血症 1 1/223 368 脂肪酸氧化障碍 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 6 1/37 228 原发性肉碱吸收障碍 4 1/55 842 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 1 1/223 368 
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表 2 MMA新生儿基因检测结果分析[n(%)]
突变基因 n 位点数量/个 核苷酸突变 氨基酸突变 ACMG致病性 构成比 MMACHC 40 79 c.609G>A p.W203* 致病 23(29.11) c.658_660delAAG p.K220del 致病 12(15.19) c.271dupA p.R91Kfs*14 致病 4(5.06) c.615C>A p.Tyr205* 致病 3(3.80) c.541G>T p.D181Y 可能致病 1(1.27) c.388T﹥C p.Y129H 致病 1(1.27) c.599G>A p.W200* 致病 1(1.27) c.482G>A p.R161Q 致病 10(12.66) c.80A>G p.Q27R 致病 7(8.86) c.567dupT p.Ile190Tyrfs 致病 4(5.06) c.277-3_303del / 可能致病 2(2.53) c.445_446insA p.C149* 可能致病 1(1.27) c.394C>T p.R132* 致病 1(1.27) c.481C>G p.R161G 致病 1(1.27) exon 1 del / 致病 1(1.27) c.217C>T p.R73* 致病 1(1.27) c.39_48del p.E13Df s*60 可能致病 1(1.27) c.315C>G p.Y105* 致病 1(1.27) c.394C>T p.R132* 致病 1(1.27) c.565C>T p. R189C 致病 1(1.27) c.99del p.E33Dfs*43 致病 1(1.27) 5′UTR-exon1del / 致病 1(1.27) MUT 2 4 c.1741C>T p.R581* 致病 1(25.00) c.1159A>C p.T387P 致病 1(25.00) c.613G>A p.E205K 致病 1(25.00) c.1106G>A p.R369H 致病 1(25.00)
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表 3 其他类型IMD新生儿基因检测结果分析[n(%)]
疾病类型 突变基因 n 位点数量/个 核苷酸突变 氨基酸突变 ACMG致病性 构成比 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 ACADM 6 11 c.387+1delG — 致病 2(18.18) c.449_452 del CTGA p.T150Rfs*4 致病 2(18.18) c.388-19T>A — 可能致病 1(9.09) c.1076C>T p.A359V 意义未明 2(18.18) c.1189T>A p.Y397N 致病 1(9.09) c.1085G>A p.G362E 致病 1(9.09) c.467G>A p.C156Y 意义未明 1(9.09) g. (？_76226805)_(76229363_？)del — 可能致病 1(9.09) 希特林蛋白缺乏症 SLC25A13 4 7 c.847G>T p.G283X 致病 1(14.29) IVS16ins3kb p.A584Vfs*2 致病 2(28.57) c.852_855del p.M285Pfs*2 致病 2(28.57) c.1638_1660dup p.A554Gfs*17 致病 1(14.29) c.615+5G>A p.A206Vfs*7 致病 1(14.29) 同型半胱氨酸血症 MTHFR 1 2 c.154C>T p.R52* 致病 1(50.00) c.1011G>T p.G337G 意义未明 1(50.00) 2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 ACADSB 1 2 c.978_979del p.F327* 致病 1(50.00) c.848A>G p.Y283C 意义未明 1(50.00) 异戊酸血症 IVD 1 2 c.467G>C p.G156A 意义未明 1(50.00) 15q15.1(？_40710329_ 40710462_？)del — 可能致病 1(50.00) 高蛋氨酸血症 MAT1A 1 2 c.895C>T p.R299C 致病 1(50.00) c.1177C>T p.L393F 可能致病 1(50.00) 丙酸血症 PCCA 1 2 c.2002G>A p.G668R 致病 1(50.00) c.1426C>T p.R476* 致病 1(50.00) 高精氨酸血症 ARG1 1 2 c.212G>C p.R71T 意义未明 1(50.00) c.828G>A p.M276I 意义未明 1(50.00) 戊二酸血症Ⅰ型 GCDH 1 2 c.1204C>T p.R402W 致病 2(100.00) 原发性肉碱吸收障碍 SLC22A5 1 2 c.1400C>G p.S467C 致病 1(50.00) c.119T>G p.V40G 意义未明 1(50.00)
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表 4 IMD新生儿的随访结果分析[n(%)]
疾病类型 确诊例数 正常 发育迟缓 死亡 甲基丙二酸血症 45 14(31.11) 30(66.67) 1(2.22) 异戊酸血症 2 2(100.00) 0 0 丙酸血症 1 0 1(100.00) 0 戊二酸血症Ⅰ型 1 1(100.00) 0 0 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 1 1(100.00) 0 0 2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 1 1(100.00) 0 0 高蛋氨酸血症 4 4(100.00) 0 0 希特林蛋白缺乏症 4 4(100.00) 0 0 高精氨酸血症 2 2(100.00) 0 0 枫糖尿症 1 1(100.00) 0 0 酪氨酸血症 1 0 0 1(100.00) 同型半胱氨酸血症 1 1(100.00) 0 0 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 6 6(100.00) 0 0 原发性肉碱吸收障碍 4 4(100.00) 0 0 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 1 1(100.00) 0 0
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