Predictive value of serum matrix metalloproteinase-9 and neurofilament light chain levels for cognitive impairment patients after first-onset ischemic stroke
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摘要:目的
探讨血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、神经丝蛋白轻链(NFL)对首发急性缺血性脑卒中(AIS)患者卒中后认知障碍(PSCI)的预测价值。
方法选取首发AIS患者80例，根据卒中6个月后蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分将患者分为PSCI组(MoCA评分 < 26分)与非PSCI组(MoCA评分≥26分)。比较2组入院时血清MMP-9、NFL水平; 分析MMP-9、NFL水平与MoCA评分的相关性; 采用Logistic回归模型确定PSCI的危险因素; 采用受试者工作特征(ROC)曲线评估MMP-9、NFL水平对PSCI的预测效能。
结果PSCI组血清MMP-9、NFL水平高于非PSCI组，差异有统计学意义(P < 0.05)。Pearson相关分析显示，患者入院时MMP-9、NFL水平均与出院6个月后的MoCA评分呈负相关(r=-0.457、-0.512, P < 0.05)。Logistic回归分析显示，年龄(OR=1.468)、MMP-9水平(OR=1.694)、NFL水平(OR=1.802)是首发AIS患者发生PSCI的独立影响因素(P < 0.05)。ROC曲线分析显示，入院时MMP-9、NFL水平预测PSCI发生的曲线下面积(AUC)分别为0.805、0.833; 二者联合预测的AUC为0.905, 相比单一指标均增大，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论MMP-9、NFL均可作为首发AIS患者PSCI发生的预测指标，二者联合评估可进一步提高预测效能。
Abstract:ObjectiveTo investigate the predictive value of serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and neurofilament light chain (NFL) for post-stroke cognitive impairment (PSCI) in patients with first-onset acute ischemic stroke (AIS).
MethodsEighty patients with AIS were selected. According to Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score after 6 months of stroke, they were divided into PSCI group (MoCA score < 26) and non-PSCI group (MoCA score ≥26). The serum levels of MMP-9 and NFL were compared between the two groups on admission; the correlations of MMP-9 and NFL level with MoCA score were analyzed; the Logistic regression model was used to determine the risk factors of PSCI; the receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the predictive efficacy of MMP-9 and NFL levels on PSCI.
ResultsThe serum levels of MMP-9 and NFL in the PSCI group were significantly higher than those in the non-PSCI group (P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that MMP-9 and NFL levels at admission were negatively correlated with MoCA scores 6 months after discharge (r=-0.457, -0.512; P < 0.05). Logistic regression analysis showed that age (OR=1.468), MMP-9 level (OR=1.694) and NFL level (OR=1.802) were independent influencing factors for PSCI in patients with first-ever AIS (P < 0.05). ROC curve analysis showed that the area under the curve (AUC) of MMP-9 and NFL level predicting the occurrence of PSCI at admission were 0.805 and 0.833, respectively; the AUC predicted by the combination of the two indexes was 0.905, which was higher than that of a single index, and the difference was statistically significant (P < 0.05).
ConclusionBoth MMP-9 and NFL can be used as predictors of PSCI occurrence in patients with first-onset AIS, and their combined evaluation can further improve the predictive efficacy.
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研究[1-3]表明肠道菌群在恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。肠道菌群通过与宿主作用来调节肿瘤生长及转移，并影响放化疗、免疫治疗等治疗效果[4]。最新研究[5]表明肠道菌群不仅可以与肿瘤细胞直接作用，而且可以通过产生代谢产物间接发挥抑癌或促癌效应。肠道菌群代谢产物如脂多糖、胆汁酸、硫化氢、短链脂肪酸等通过多种分子机制促进或抑制肿瘤的恶性进展。本研究对肠道菌群代谢产物在肿瘤发生发展中的作用机制进行综述，以期为肿瘤的个体化诊疗提供新的诊断标记物及治疗靶点。
1. 肠道菌群与肿瘤
近年来，随着测序技术的飞速发展，越来越多的肠道细菌被证实参与多种肿瘤的发生与发展。具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)感染结直肠癌(CRC)产生外泌体，进而通过miR-1246/92b-3p/27a-3p和趋化因子16促进CRC转移[6]。作者团队前期通过代谢组学及无菌小鼠模型[7]发现Fn感染激活Toll样受体4(TLR4)信号通路上调细胞色素P450单氧酶表达水平，进而促进CRC细胞代谢产生12, 13-EpOME，最终诱导肿瘤细胞发生上皮-间质转化(EMT)。Fn还可以通过抑制肿瘤浸润性T细胞积聚促进乳腺癌的生长及转移，而抗生素干预则可拮抗Fn介导的促癌效应[8]。在前列腺癌中, Rikenellaceae、Alistipes和Lachnospira等细菌富集于高风险患者的肠道菌群中，并且相关菌群组合诊断高风险前列腺癌的效能显著优于传统前列腺癌特异抗原检测[9]。在接受放化疗的宫颈癌患者中，卟啉单胞菌属与治疗后短期生存获益相关，而大肠志贺氏杆菌和肠杆菌科则与治疗后长期生存获益相关[10]。作者团队前期对比分析CRC患者术前、术后及化疗期间肠道菌群变化，发现CapeOx化疗方案可引起肠道益生菌丰度减少、致病菌丰度增加，提示干预肠道菌群在术后辅助化疗中的潜在应用前景[11]。
近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)在肿瘤治疗中的地位愈加重要，肠道菌群则是影响其抗肿瘤效果及毒副反应的关键因素之一[12]。双歧杆菌可激活成熟树突状细胞，进而增强抗程序性死亡受体1(PD-1)治疗的效果，而脆弱拟杆菌和伯克霍尔德氏菌目则与抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)治疗获益相关[13]。此外，产丁酸盐细菌能够通过促进白细胞介素-10分泌、诱导调节性T细胞分化和保护屏障功能等途径抑制ICI相关肠炎的发生发展[14]。由此可见，肠道菌群在肿瘤领域具有重要的研究及转化价值，对其促癌或抑癌机制深入探索将有助于新型精准抗肿瘤策略的建立。然而，目前多数基础研究仅聚焦于肠道菌群与肿瘤细胞的直接互作，却忽视其代谢产物的潜在作用。因此，对肠道菌群代谢产物的深入研究不仅能够进一步丰富肠道菌群促癌/抑癌理论体系，同时也能为拮抗致病菌群介导的肿瘤发生发展提供新的干预靶点。
2. 肠道菌群代谢产物与肿瘤
2.1 脂多糖(LPS)
LPS由脂质和多糖构成，是革兰氏阴性肠道细菌主要代谢产物之一。在临床研究中，研究者[15]利用16S rRNA测序发现产LPS细菌更易富集于胰腺癌患者的肠道中，并推测其致癌机制可能是LPS通过激活核因子Kβ信号通路促进慢性炎症及氧化损伤。研究者[16]利用相同检测手段发现产LPS细菌(例如肠球菌)也富集于肝硬化相关肝细胞癌患者的肠道菌群中，并推测肠道菌群来源LPS可激活TLR4信号通路，进而营造适合肿瘤发生发展的肝脏微环境。在早期结直肠癌中，患者血清LPS水平与Fn及肠杆菌丰度呈正相关，提示Fn、肠杆菌可能通过LPS促进早期肠上皮细胞恶性转变[17]。在机制研究中，菌群来源的LPS可以促进单核细胞样巨噬细胞积聚并刺激其产生白细胞介素-1β，进而诱导T淋巴辅助细胞产生白细胞介素-17A，最终介导肠炎向肠癌恶性转化[18]。在抗生素预处理的小鼠肠癌模型中，大肠杆菌干预不仅能促进肠道肿瘤生长及增加肝转移灶数量，而且会诱导LPS分泌，提示LPS可能在大肠杆菌介导的肠癌发展过程中扮演着重要角色[19]。因此，肠道菌群来源的LPS在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用，对其检测有望成为新型早期肿瘤非侵袭筛查或诊断手段，同时如何精准拮抗其介导的促癌效应有待于更多的基础研究来探索。
2.2 胆汁酸
研究[20]表明肠道菌群可通过将肝脏产生的初级胆汁酸代谢为次级胆汁酸，进而参与慢性疾病及恶性肿瘤的发生发展。国内学者[21]发现CRC患者较正常体检人群血液中总胆汁酸及次级胆汁酸含量显著升高，并且还发现上述CRC患者肿瘤组织中细菌结构较癌旁正常组织显著改变，提示肠道菌群可能通过影响胆汁酸代谢促进CRC发生发展。在肠炎相关性肿瘤(CAC)小鼠模型中，含胆盐水解酶的肠道菌群丰度减少，胆汁酸代谢受到抑制而积聚于肠上皮细胞，诱导炎症反应及加重屏障损伤，最终促进CAC的发生发展[22]。在肝癌中，肠道菌群介导的次级胆汁酸代谢不仅能够抑制自然杀伤T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，而且能促进多种促炎因子及促癌分子(如白细胞介素-6和趋化因子1等)的分泌[23]。机制研究[24]还表明肠道菌群可能通过调控法尼酯X受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1影响胆汁酸代谢，最终改变肝脏代谢环境并促进肝癌发生。
高脂饮食是诱发CRC的重要风险因素之一，研究[25]表明高脂饮食可以改变肠道菌群结构，进而刺激其介导的次级胆汁酸(如石胆酸和脱氧胆酸)产生，激活致癌Wnt信号通路并最终诱导正常肠上皮细胞恶性转变。利用APC-Min突变小鼠模型，研究者[26]还发现肠道菌群介导的胆汁酸代谢与肠道腺瘤发生密切相关，提示粪便胆汁酸检测可作为非侵袭诊断方法用于结直肠癌风险人群的筛查。利用相同的动物模型，研究者[27]进一步发现游离脂肪酸受体2(FFAR2)缺失可通过影响肠道菌群结构而调节胆汁酸代谢及脂肪酸氧化，最终加快结肠腺瘤的形成。此外，最新研究[28]发现粪菌移植(FMT)可通过恢复肠道菌群多样性调控胆汁酸代谢，进而抑制CRC进展或增强ICI药物的临床效果。由此可见，肠道菌群介导的胆汁酸代谢在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用，靶向该代谢途径中关键调控分子或肠道细菌有望为个体化抗肿瘤治疗提供新思路。
2.3 硫化氢(H2S)
H2S主要由肠道中硫酸还原菌代谢食物中的硫酸产生，其在结直肠癌发生发展中所扮演的角色目前尚未明确[29]。例如，研究者[30]发现肠道菌群代谢的H2S可能通过介导慢性炎症和DNA损伤促进结直肠癌发生发展。另一方面，研究者[31]却发现H2S能够调控瞬时感受器电位香草酸受体1表达，进而激活细胞内钙离子信号，最终抑制转移性结直肠癌细胞的增殖。在恶性胶质瘤中，高脂饮食可以通过减少H2S合成增强肿瘤干细胞表型，进而增强肿瘤细胞的增殖及化疗抵抗能力[32]。研究[33]发现H2S能够通过多种经典信号通路如磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、核因子κB(NF-κB)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等抑制胰腺癌细胞的增殖、侵袭及转移。但在乳腺癌中, H2S则被认为可促进肿瘤发生发展，且其合成的关键酶——胱硫醚-β-合成酶的拮抗剂能够显著抑制体内外培养的乳腺癌细胞的增殖能力[34]。目前研究[33]认为低含量H2S可能发挥促癌作用，而高含量H2S则发挥抑癌作用。因此，一方面需要更多的机制研究来明确H2S在不同肿瘤中所扮演的角色，另一方面能否通过调节肠道菌群介导的H2S代谢来增强其抗肿瘤效应也是今后值得关注的研究方向。
2.4 短链脂肪酸(SCFAs)
既往研究[35]表明肠道菌群代谢产生的SCFAs(主要为乙酸、丙酸和丁酸)不仅参与维持细胞内稳态，在肿瘤发生发展中也发挥着重要作用。在CRC中，SCFAs可能通过以下3种途径发挥抑癌效应: ① SCFAs可通过表观遗传机制(如乙酰化和DNA去甲基化)诱导肿瘤细胞凋亡; ② SCFAs及其受体可影响调节性T细胞、树突状细胞及巨噬细胞在内的多种免疫细胞激活宿主抗肿瘤免疫反应; ③ SCFAs通过调控经典肿瘤信号通路[如PI3K和信号传导及转录激活因子(STAT)或microRNA(如miR-92a)]抑制肿瘤细胞的恶性潜能[36-37]。此外，研究[38]发现丁酸作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可增强叉头蛋白家族O3(FOXO3)转录活性，进而抑制干细胞的增殖并阻止正常肠上皮细胞的恶性转化。在肺癌中，菌群代谢产生的丙酸能够通过上调P21表达水平及下调生存素表达水平诱导体外培养的肿瘤细胞发生凋亡[39]。研究[40]还发现补充益生菌可以增加肠道内产丁酸细菌的丰度，而循环丁酸含量增多可上调肺内皮细胞中趋化因子(CC基序)配体20的表达水平并招募辅助性T细胞17至肺来抑制黑色素瘤肺转移的发生。
研究者[41]从健康人群粪便中分离出大肠杆菌KUB-36并发现其可代谢产生乙酸为主的多种SCFAs，进一步功能试验表明KUB-36代谢产物对正常乳腺细胞株MCF10A具有低细胞毒性，但对结肠癌细胞株HT-29及乳腺癌细胞株MCF7具有高细胞毒性，提示KUB-36可能通过产生SCFAs发挥抑癌效应。但在前列腺癌中，多种产SCFA细菌(如Rikenellaceae和Clostridiales)能够通过SCFAs激活胰岛素样生长因子1(IGF-1)/胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)信号轴，进而激活下游PI3K及MAPK信号并最终促进肿瘤生长能力，提示菌群代谢产生的SCFAs也可能发挥促癌作用[42]。靶向PD-1的免疫治疗已成为目前晚期肿瘤治疗的重要手段，研究[43]在小鼠肠癌模型中发现，肠道菌群可将膳食纤维代谢为丁酸，进而促进T细胞浸润并增强抗PD-1药物的抑癌效果。SCFAs也可以诱导T细胞分化，因而在血液及粪便组织中检测其水平可有助于识别能从肿瘤免疫治疗中长期获益的潜在人群[44]。然而，也有临床研究[45]发现血液中丁酸及丙酸浓度与抗CTLA-4药物临床效果呈负相关，进一步机制研究提示丁酸可能拮抗CTLA-4药物介导的肿瘤特异T细胞及记忆T细胞积聚以及树突状细胞中CD80/CD86表达上调。因此, SCFAs在肿瘤进展及抗肿瘤治疗中所发挥的作用仍需要更多的临床验证及体内外试验来明确，同时筛选出关键SCFAs及关联肠道菌群对于后续转化研究也尤为重要。
3. 总结与展望
综上所述，肠道菌群通过其代谢产物不仅参与了多种恶性肿瘤的发生发展，而且影响了抗肿瘤治疗的临床效果。因此，肠道菌群来源的代谢产物有望成为肿瘤新型诊断标记物及治疗靶点。目前仍存在许多问题: 首先，肠道菌群代谢产物在不同肿瘤中的临床价值及生物学作用仍需更多的研究来明确; 其次，如何筛选检测肿瘤相关的核心代谢产物并界定其阈值范围显得尤为关键; 最后，是否可以通过干预肠道菌群(如抗生素、益生菌及FMT等)影响代谢产物的促癌或抑癌作用也是未来值得探索的方向。相信随着宏基因组学和代谢组学研究的不断深入，靶向肠道菌群代谢产物有望成为未来肿瘤精准诊疗策略的新方向。
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表 1 2组一般资料比较$ \left( {\bar x \pm s} \right)$[n(%)]
一般资料 PSCI组(n=33) 非PSCI组(n=47) t/χ2 P 性别 男 21(63.64) 28(59.57) 0.135 0.714 女 12(36.36) 19(40.43) 年龄/岁 66.72±7.12 62.57±9.14 2.183 0.032 体质量指数/(kg/m2) 24.42±3.39 24.11±3.45 0.398 0.691 受教育年限/年 9.45±1.38 10.21±1.96 1.917 0.059 吸烟史 12(36.36) 18(63.64) 0.031 0.860 饮酒史 10(30.30) 9(19.15) 1.332 0.248 高血压 17(51.52) 24(54.55) 0.070 0.792 糖尿病 9(29.03) 12(25.53) 0.116 0.733 高脂血症 4(12.12) 5(10.64) — 1.000* 发病至入院时间/h 49.74±8.45 47.25±9.42 1.214 0.229 脑梗死分型 前循环 16(48.48) 21(51.52) 0.113 0.737 后循环 12(36.36) 19(40.43) 0.135 0.714 前后循环 5(15.15) 7(14.89) 0.001 0.975 入院时NIHSS评分/分 13.21±3.25 10.67±2.45 3.986 < 0.001 空腹血糖/(mmol/L) 6.25±1.45 5.94±1.62 0.879 0.382 TC/(mmol/L) 4.43±1.05 4.21±1.12 0.887 0.378 TG/(mmol/L) 1.66±0.41 1.58±0.39 0.884 0.379 LDL-C/(mmol/L) 2.68±0.69 2.55±0.73 0.802 0.425 TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇。*为Fisher精确概率检验。 
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表 2 2组入院时血清MMP-9、NFL水平比较$ \left( {\bar x \pm s} \right)$
组别 MMP-9/(μg/L) NFL/(ng/mL) PSCI组(n=33) 98.78±15.67* 4.68±1.03* 非PSCI组(n=47) 83.54±18.74 3.34±0.82 MMP-9: 基质金属蛋白酶-9; NFL: 神经丝蛋白轻链。与非PSCI组比较, *P < 0.05。
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表 3 AIS患者发生PSCI影响因素的Logistic回归分析结果
因素 β SE Wald P OR 95%CI 年龄 0.384 0.154 6.218 0.013 1.468 1.086~1.985 MMP-9 0.527 0.171 9.498 0.002 1.694 1.211~2.368 NFL 0.589 0.182 10.473 0.001 1.802 1.261~2.575
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表 4 血清MMP-9、NFL对PSCI的预测效能
指标 截断值 AUC 95%CI P 敏感度/% 特异度/% MMP-9 > 79.01 0.805 0.702~0.885 < 0.001 97.01 59.63 NFL > 4.16 0.833 0.733~0.907 < 0.001 72.71 87.25 二者联合 — 0.905 0.818~0.959 < 0.001 87.91 78.74
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