转位分子蛋白和创伤后血清游离线粒体预测创伤性休克患者病情及预后的价值

徐志旺; 朱萍萍; 詹兴洪; 章国荣

doi:10.7619/jcmp.20223740

转位分子蛋白和创伤后血清游离线粒体预测创伤性休克患者病情及预后的价值

宁德师范学院附属宁德市医院创伤骨科, 福建宁德, 352100

基金项目:

福建省卫生健康委员会科研项目 20210348

详细信息

通讯作者:
詹兴洪, E-mail: skyer200907@163.com

中图分类号: R441.9;R329.2;R319
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出版历程
- 收稿日期: 2022-12-13
- 修回日期: 2023-11-20
- 网络出版日期: 2024-01-25
- 刊出日期: 2024-01-27

Values of translocator protein and post-traumatic serum cell-free mitochondria in predicting disease condition and prognosis of patients with traumatic shock

Department of Traumatic Orthopedics, Ningde Municipal Hospital of Ningde Normal University, Ningde, Fujian, 352100

摘要

摘要:
目的
探讨转位分子蛋白(TSPO)和创伤后血清游离线粒体DNA(cf-mtDNA)预测创伤性休克患者病情及预后的价值。
方法
选取创伤性休克患者(创伤性休克组)和无创伤性休克患者(无创伤性休克组)各80例。收集患者完整的人口统计学资料和临床实验室数据。收集入院后即刻(T₁)以及入院后第1(T₂)、3(T₃)、7(T₄)天创伤性休克患者的血液样本，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测TSPO水平，采用定量实时聚合酶链式反应(qPCR)检测cf-mtDNA水平。比较创伤性休克与无创伤性休克患者的TSPO、cf-mtDNA水平; 将创伤性休克患者按预后结局的不同分为预后不良组和预后良好组，比较2组的TSPO、cf-mtDNA水平。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析TSPO、cf-mtDNA对创伤性休克患者预后的预测价值。
结果
与无创伤性休克组比较，创伤性休克组T₁~T₄的血清TSPO较高, T₂~T₃的血清cf-mtDNA较高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。与预后良好组比较，预后不良组T₁~T₄的血清TSPO、cf-mtDNA较高，差异有统计学意义(P＜0.05)。以创伤性休克患者预后作为状态变量进行ROC曲线分析，结果显示，预后不良组T₁~T₄的TSPO预测预后的曲线下面积(AUC)依次为0.825、0.829、0.695和0.869, 预后不良组T₁~T₄的cf-mtDNA预测预后的AUC为0.766、0.766、0.837和0.783, 差异均有统计学意义(P＜0.001)。
结论
创伤性休克患者TSPO及cf-mtDNA水平升高，其中预后不良者TSPO及cf-mtDNA水平升高更为显著，而第7天的TSPO水平以及第3天的cf-mtDNA水平评估预后价值最高。
- 创伤性休克 /
- 转位分子蛋白 /
- 游离线粒体DNA /
- 预后
Abstract:
Objective
To explore the values of translocator protein (TSPO) and serum cell-free mitochondrial DNA (cf-mtDNA) in predicting the disease condition and prognosis of patients with traumatic shock.
Methods
Eighty patients (traumatic shock group) with traumatic shock and eighty patients (without traumatic shock group) without traumatic shock were selected. Complete demographic and clinical laboratory data of patients were collected. Blood samples of patients with traumatic shock were collected at the time points of immediately after admission (T₁) and the first day (T₂), the third day (T₃) and seventh day (T₄) after admission, the level of TSPO was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and level of cf-mtDNA was measured by quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR). The levels of TSPO and cf-mtDNA were compared between patients with and without traumatic shock; the patients with traumatic shock were divided into the poor prognosis group and good prognosis group according to differed prognostic outcome, and the levels of TSPO and cf-mtDNA were compared between the two groups. The predictive values of TSPO and cf-mtDNA for the prognosis of patients with traumatic shock were analyzed by the receiver operating characteristic (ROC) curve.
Results
Compared with the no traumatic shock group, the traumatic shock group had higher levels of serum TSPO at T₁ to T₄ and higher levels of cf-mtDNA at T₂ to T₃, and the differences were statistically significant (P < 0.05). Compared with the good prognosis group, the poor prognosis group had higher levels of serum TSPO and cf-mtDNA at T₁ to T₄, and the differences were statistically significant (P < 0.05). Taking the prognosis of traumatic shock patients as the state variable to perform ROC curve analysis, the results showed that the area under the curve (AUC) of TSPO from T₁ to T₄ for predicting prognosis in the poor prognosis group was 0.825, 0.829, 0.695 and 0.869 respectively, while those of cf-mtDNA level from T₁ to T₄ for predicting prognosis in the poor prognosis group was 0.766, 0.766, 0.837 and 0.783 respectively, and the differences were statistically significant (P < 0.001).
Conclusion
Traumatic shock patients have elevated levels of TSPO and cf-mtDNA, with significantly higher levels observed in those with poor prognosis, and the TSPO level on the seventh day and cf-mtDNA level on the third day have the highest predictive value for prognosis.
- traumatic shock /
- translocator protein /
- cell-free mitochondrial DNA /
- prognosis

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暴力创伤引发的休克已成为临床急救事项^[1]。与普通创伤性出血相比，创伤性休克更复杂，疾病进展更快^[2]。在早期阶段准确评估患者创伤的严重程度，对于改善患者预后非常重要。线粒体跨膜电位的耗散导致线粒体内膜通过线粒体通透性转变孔(mPTP)的开口渗透，这种现象被称为线粒体通透性转变，可对线粒体膜造成不可逆的结构损伤^[3]。转位分子蛋白(TSPO)是mPTP的主要组成部分之一，位于线粒体外膜，TSPO及腺嘌呤核苷酸转位器(ANT)被认为是mPTP核心成分，因电压依赖性阴离子通道的共免疫沉淀而受到越来越多的关注^[4]。研究^[5]表明TSPO在线粒体通透性转变过程中可能起调节作用，在多种恶性肿瘤(包括乳腺癌、结肠癌、肝癌和脑癌)中表达增强。在创伤性脑损伤(TBI)中, TSPO的表达升高^[6]。创伤后线粒体DNA(mtDNA)的释放已在人类和动物模型中得到研究，在对骨折股骨髓内钉术的研究中发现了高滴度的mtDNA, 释放的mtDNA刺激先天免疫系统，并与损伤后全身炎症反应综合征(SIRS)有关^[7]。相关研究^[8]显示，创伤后血清游离线粒体(cf-mtDNA)含量升高。本研究探讨创伤性休克患者TSPO、cf-mtDNA含量与病情及预后的关系，现报告如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2022年12月在本院行急诊手术的创伤性休克患者80例为创伤性休克组，其中男42例，女38例，年龄51~72岁，平均(52.78±4.67)岁。另选取同期未发生休克的一般创伤患者80例为无创伤性休克组，其中男45例，女35例，年龄48~73岁，平均(53.68±4.95)岁。根据患者的预后结局，将创伤性休克组患者再分为预后良好组56例和预后不良组24例。纳入标准: ①所有受试者均已年满18岁，最近没有受到创伤，也没有接受过手术; ②创伤性休克组患者符合创伤性休克的诊断标准^[2]; ③无创伤性休克组患者无意识障碍，血流动力学参数正常，无休克体征; ④预后良好的患者入院后病情明显改善, 30 d内可出院，未发生死亡、多器官功能障碍综合征等不良事件; ⑤预后不良组患者发生死亡或多器官功能障碍综合征等不良事件，重症监护病房的总治疗时间超过30 d。排除标准: ①有高血压、糖尿病等慢性病或凝血病史的受试者; ②患有心脏和血管疾病，肝肾功能不全和输血过程中有不良反应的患者; ③医疗数据不完整的患者。本研究经医院伦理委员会批准，参与本研究的患者具有完整的临床数据，患者或监护人签署知情同意书。

1.2 采集血液样本

在禁食期间，入院后即刻(T₁)采用一次性采血针采集患者肘部静脉血2 mL, 并于入院后第1(T₂)、3(T₃)、7(T₄)天再次采集血样。将血液在室温下自然凝固10~20 min, 在4 ℃下以3 000×g离心20 min。待血清自然沉淀后，将上清液小心地移液到干净的管中，并将管置于-80 ℃的冰箱中保存待测。

1.3 酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中TSPO的表达水平

将标准、空白和样品孔设置在酶板上，采用稀释剂将标准品稀释至1.0~2.0 μg/mL, 并用50 μL稀释液加入每个孔，而后将40 μL样品稀释液加入酶板的样品孔中，并加入10 μL样品进行进一步测试，避免触摸周围的墙壁，加载完成后轻轻摇晃。将酶板用密封膜密封，并在37 ℃下保温30 min; 揭开密封膜，将液体丢弃在孔中，并用稀释的洗涤液洗涤每个孔5次; 除空白孔外，向每个孔中加入50 μL酶标准试剂，用密封膜密封板并保温30 min, 然后将液体丢弃在每个孔中洗涤5次; 将50 μL显色试剂A和50 μL显色试剂B加入到每个孔中; 摇动后，在37 ℃的温度下避免光污染15 min; 最后，向每个孔中加入50 μL停止溶液，空白孔值为0, 15 min内在450 nm波长下测量每个孔中的光密度(OD)值。

1.4 定量实时聚合酶链式反应(qPCR)测定血清中cf-mtDNA的表达水平

采用miRNA提取分离试剂盒(天根生物技术)提取血清中总RNA进行逆转录，而后使用Real Master Mix Probe试剂盒(天根生物技术)进行qPCR检测。反应系统和循环条件: 8 μL 2.5×Real Master Mix, 正向引物和反向引物各1 μL(5 pmol/L, 由Thermo Fisher Scientific设计), 1 μL 20×Probe Enhancer溶液, 1 μL模板和7 μL ddH₂O; 94 ℃下2 min, 94 ℃下20 s, 60 ℃下30 s, 68 ℃下1 min, 共43个循环。cf-mtDNA的表达水平采用2^-△△Ct分析, U6作为内参。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行分析，计量资料以(x±s)表示，组间差异比较采用独立样本t检验，绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析TSPO、cf-mtDNA的预测价值，并计算曲线下面积(AUC)。P＜0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 创伤性休克组与无创伤性休克组患者的人口统计学资料和临床特征比较

创伤性休克组因交通事故造成创伤48例，跌倒受伤19例，锐伤10例，其他因素造成创伤3例; 创伤时间30 s~1.2 h, 平均(1.17±0.16) h。无创伤性休克组发生交通意外46例，跌倒受伤18例，锐伤9例，其他7例; 创伤时间50 s~1.3 h, 平均(1.12±0.21) h。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。

表 1 2组患者人口统计学资料和临床特征比较(x±s)

项目	分类	创伤性休克组 (n=80)	无创伤性休克组 (n=80)
性别	男	42	45
	女	38	35
年龄/岁		52.78±4.67	53.68±4.95
体质量指数/(kg/m²)		23.67±2.82	23.79±2.53
致创伤原因	交通事故	48	46
	跌倒损伤	19	18
	锐器损伤	10	9
	其他	3	7
血糖	＜6.11 mmol/L	75	77
	≥6.11 mmol/L	5	3
甘油三酯	＜1.70 mmol/L	73	71
	≥1.70 mmol/L	7	9
创伤时间/h		1.17±0.16	1.12±0.21

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2.2 创伤性休克组与无创伤性休克组患者血清TSPO和cf-mtDNA比较

与无创伤性休克组患者比较，创伤性休克组患者T₁~T₄的血清TSPO较高, T₂~T₃的血清cf-mtDNA较高，差异均有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。

表 2 创伤性休克组与无创伤性休克组患者血清TSPO和cf-mtDNA比较(x±s)

指标	时点	创伤性休克组 (n=80)	无创伤性休克组 (n=80)
TSPO	T₁	1.150±0.060	0.730±0.140^*
	T₂	3.390±0.330	0.730±0.140^*
	T₃	2.460±0.410	0.730±0.140^*
	T₄	1.430±0.080	0.730±0.140
cf-mtDNA	T₁	0.048±0.041	0.031±0.016
	T₂	0.099±0.039	0.031±0.016^*
	T₃	0.085±0.031	0.031±0.016^*
	T₄	0.044±0.031	0.031±0.016
TSPO: 转位分子蛋白; cf-mtDNA: 创伤后血清游离线粒体DNA; T₁: 入院后即刻; T₂: 入院后第1天; T₃: 入院后第3天; T₄: 入院后第7天。与创伤性休克组比较, *P＜0.05。

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2.3 预后不良组与预后良好组血清TSPO和cf-mtDNA比较

与预后良好组患者比较，预后不良组T₁~T₄的血清TSPO、cf-mtDNA较高，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 3。

表 3 预后不良组与预后良好组血清TSPO和cf-mtDNA比较(x±s)

指标	时点	预后不良组 (n=24)	预后良好组 (n=56)
TSPO	T₁	1.200±0.038	1.130±0.054^*
	T₂	3.640±0.330	3.290±0.260^*
	T₃	2.700±0.610	2.360±0.220^*
	T₄	1.500±0.048	1.400±0.070^*
cf-mtDNA	T₁	0.069±0.056	0.039±0.028^*
	T₂	0.119±0.033	0.090±0.038^*
	T₃	0.099±0.035	0.079±0.027^*
	T₄	0.056±0.032	0.039±0.029^*
与预后不良组比较, *P＜0.05。

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2.4 TSPO、cf-mtDNA表达预测创伤性休克患者预后的价值

以创伤性休克患者预后作为状态变量进行ROC曲线分析，结果显示，预后不良组T₁~T₄的TSPO预测预后的AUC依次为0.825、0.829、0.695和0.869, 预后不良组T₁~T₄的cf-mtDNA预测预后的AUC为0.766、0.766、0.837和0.783, 差异均有统计学意义(P＜0.001), 见表 4、图 1。

表 4 TSPO、cf-mtDNA表达预测创伤性休克患者预后的价值

变量	时点	AUC	标准误	P	95%CI
变量	时点	AUC	标准误	P	下限	上限
TSPO	T₁	0.825	0.047	＜0.001	0.732	0.918
	T₂	0.829	0.046	＜0.001	0.739	0.919
	T₃	0.695	0.067	＜0.001	0.563	0.826
	T₄	0.869	0.038	＜0.001	0.793	0.944
cf-mtDNA	T₁	0.766	0.053	＜0.001	0.661	0.870
	T₂	0.766	0.053	＜0.001	0.662	0.871
	T₃	0.837	0.051	＜0.001	0.736	0.937
	T₄	0.783	0.055	＜0.001	0.676	0.891

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图 1 TSPO、cf-mtDNA表达预测创伤性休克患者预后的ROC曲线

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3. 讨论

创伤引起的急性应激状态和SIRS可导致重要器官的不可逆损伤，这已成为创伤性休克患者死亡的主要原因^[9-10]。严重创伤造成的失血导致炎症因子释放和毛细血管通透性升高，这可能导致肾脏等重要器官缺血和缺氧，从而造成严重损害，这也是导致骨折创伤性休克患者死亡的基本机制^[11-12]。

创伤性休克是一种常见的急症，进展迅速，机体遭受暴力后血液的有效循环会急剧下降，这可导致微循环灌注不足综合征。若不及时治疗，可导致SIRS或多器官功能障碍综合征，进一步导致多个器官或系统衰竭，患者可在10 min内死亡^[13]。在mPTP调制器的频谱范围内，TSPO引起了越来越多的关注, TSPO被认为是创伤性脑损伤的敏感标志物，已成为线粒体通透性转变的高度可能的调节剂，能够在暴露于各种恶性细胞培养物中促进细胞死亡，而采用Ro5-4864(一种独特的TSPO配体)治疗可提高不同脑损伤模型的细胞存活率^[14]。此外，相关研究^[15]显示TSPO在健康人脑中以低水平表达，并响应脑损伤和炎症而显著上调。本研究结果表明，创伤性休克组T₁~T₄的血清TSPO较高，预后不良组TSPO高于预后良好组，这可能反映了体内炎症的活动，表明TSPO是由损伤释放的。

相关研究^[16]表明创伤后循环释放的mtDNA是无菌炎症的致病事件, mtDNA在细胞外和细胞质中的释放是由各种刺激引起的，包括应激、创伤、病原体和活性氧簇(ROS)。研究^[17]表明cf-mtDNA在NLRP3炎性小体活化过程中起着关键和特异性的作用。本研究结果显示，创伤性休克组T₂~T₃的血清cf-mtDNA较高，创伤患者在初始创伤性组织损伤后1、3 d的cf-mtDNA水平升高，第7天逐渐恢复; 此外，创伤性休克患者中，预后不良者血浆cf-mtDNA浓度增加，这表明cf-mtDNA是由损伤释放的。

对于创伤性休克患者而言，可以通过观察TSPO及cf-mtDNA的变化来客观地评估患者的病情。本研究结果显示，创伤性休克患者中，预后不良者TSPO及cf-mtDNA水平升高。本研究应用ROC曲线分析T₁~T₄的TSPO及cf-mtDNA的表达，发现第7天TSPO水平评估预后的价值最高, AUC为0.869, 而第3天的cf-mtDNA水平评估预后价值最高, AUC为0.837。这表明TSPO及cf-mtDNA对创伤性休克患者预后具有一定的预测价值，可以作为评估创伤性休克患者严重程度的相关指标。

综上所述，创伤性休克患者TSPO及cf-mtDNA水平升高，其中预后不良者TSPO及cf-mtDNA水平升高更为显著，而第7天的TSPO水平以及第3天的cf-mtDNA水平评估预后价值最高。

图 1 TSPO、cf-mtDNA表达预测创伤性休克患者预后的ROC曲线

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表 1 2组患者人口统计学资料和临床特征比较(x±s)

项目	分类	创伤性休克组 (n=80)	无创伤性休克组 (n=80)
性别	男	42	45
	女	38	35
年龄/岁		52.78±4.67	53.68±4.95
体质量指数/(kg/m²)		23.67±2.82	23.79±2.53
致创伤原因	交通事故	48	46
	跌倒损伤	19	18
	锐器损伤	10	9
	其他	3	7
血糖	＜6.11 mmol/L	75	77
	≥6.11 mmol/L	5	3
甘油三酯	＜1.70 mmol/L	73	71
	≥1.70 mmol/L	7	9
创伤时间/h		1.17±0.16	1.12±0.21

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表 2 创伤性休克组与无创伤性休克组患者血清TSPO和cf-mtDNA比较(x±s)

指标	时点	创伤性休克组 (n=80)	无创伤性休克组 (n=80)
TSPO	T₁	1.150±0.060	0.730±0.140^*
	T₂	3.390±0.330	0.730±0.140^*
	T₃	2.460±0.410	0.730±0.140^*
	T₄	1.430±0.080	0.730±0.140
cf-mtDNA	T₁	0.048±0.041	0.031±0.016
	T₂	0.099±0.039	0.031±0.016^*
	T₃	0.085±0.031	0.031±0.016^*
	T₄	0.044±0.031	0.031±0.016
TSPO: 转位分子蛋白; cf-mtDNA: 创伤后血清游离线粒体DNA; T₁: 入院后即刻; T₂: 入院后第1天; T₃: 入院后第3天; T₄: 入院后第7天。与创伤性休克组比较, *P＜0.05。

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表 3 预后不良组与预后良好组血清TSPO和cf-mtDNA比较(x±s)

指标	时点	预后不良组 (n=24)	预后良好组 (n=56)
TSPO	T₁	1.200±0.038	1.130±0.054^*
	T₂	3.640±0.330	3.290±0.260^*
	T₃	2.700±0.610	2.360±0.220^*
	T₄	1.500±0.048	1.400±0.070^*
cf-mtDNA	T₁	0.069±0.056	0.039±0.028^*
	T₂	0.119±0.033	0.090±0.038^*
	T₃	0.099±0.035	0.079±0.027^*
	T₄	0.056±0.032	0.039±0.029^*
与预后不良组比较, *P＜0.05。

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表 4 TSPO、cf-mtDNA表达预测创伤性休克患者预后的价值

变量	时点	AUC	标准误	P	95%CI
变量	时点	AUC	标准误	P	下限	上限
TSPO	T₁	0.825	0.047	＜0.001	0.732	0.918
	T₂	0.829	0.046	＜0.001	0.739	0.919
	T₃	0.695	0.067	＜0.001	0.563	0.826
	T₄	0.869	0.038	＜0.001	0.793	0.944
cf-mtDNA	T₁	0.766	0.053	＜0.001	0.661	0.870
	T₂	0.766	0.053	＜0.001	0.662	0.871
	T₃	0.837	0.051	＜0.001	0.736	0.937
	T₄	0.783	0.055	＜0.001	0.676	0.891

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参考文献(17)

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