Experience of professor Song Aili in the treatment of granulomatous lobular mastitis based on data mining and network pharmacology
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摘要:目的
基于数据挖掘及网络药理学方法探讨宋爱莉教授治疗肉芽肿性小叶性乳腺炎(GLM)的用药规律及核心药对作用机制。
方法收集2021年6月—2022年6月山东省中医药大学附属医院宋爱莉教授门诊及住院诊治的GLM患者服用的中药处方。通过中医传承辅助平台挖掘相关用药规律，并利用网络药理学分析核心药对的作用机制。
结果共有248首中药处方纳入本研究，金银花-连翘药对为宋爱莉教授治疗本病的核心药对; 金银花-连翘药对的重要活性成分有槲皮素、木犀草素、汉黄芩素等; 金银花-连翘药对作用于GLM的关键靶点有肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、CXC趋化因子配体8(CXCL8)、趋化因子配体2(CCL2)等; 药对活性成分调控的主要信号通路有白细胞介素-17(IL-17)信号通路、Toll样受体信号通路、TNF信号通路等。
结论宋爱莉教授辨证多从阳证论治GLM, 以化痰散瘀、透脓解毒、益气养血为核心治法，金银花-连翘为核心药对，其可能通过调控IL-17信号通路、Toll样受体信号通路、TNF信号通路发挥治疗GLM的效果。
Abstract:ObjectiveTo explore the medication rules of professor Song Aili in treating granulomatous lobular mastitis (GLM) and the mechanism of core herbal pairs based on data mining and network pharmacology methods.
MethodsFrom June 2021 to June 2022, the traditional Chinese medicine prescriptions taken by GLM patients treated by Professor Song Aili in the outpatient and inpatient departments of the Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine were collected. Relevant medication rules were explored through the TCM inheritance auxiliary platform, and the mechanism of core herbal pairs was analyzed by network pharmacology.
ResultsA total of 248 traditional Chinese medicine prescriptions were included in this study, and the herbal pair of Jinyinhua (lonicerae japonicae flos) with Lianqiao (forsythiae fructus) was the core herbal pair used by professor Song Aili for treatment of this disease; the important active ingredients of the herbal pair of Jinyinhua with Lianqiao were quercetin, luteolin and wogonin; the key targets of the herbal pair of Jinyinhua with Lianqiao on GLM were tumor necrosis factor (TNF), interleukin-6 (IL-6), interleukin-1β (IL-1β), CXC chemokine ligand 8 (CXCL8), chemokine ligand 2 (CCL2) and etc.; the main signal pathways regulated by active ingredients of herbal pair included interleukin-17 (IL-17) signaling pathway, Toll-like receptor signaling pathway, TNF signaling pathway and etc.
ConclusionProfessor Song Aili mainly treat GLM from Yang syndrome based on syndrome differentiation. Removal of phlegm and blood stasis, permeation of sepsis and detoxification, and nourishment of qi and blood are regarded as the core therapeutic method, and Jinyinhua with Lianqiao as core herbal pair that may obtain therapeutic effect on GLM by regulating IL-17 signaling pathway, Toll-like receptor signaling pathway and TNF signaling pathway.
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肉芽肿性小叶性乳腺炎(GLM)是以乳腺小叶为中心肉芽肿形成为主要特征的慢性炎症性疾病，其主要临床表现为乳房肿块、脓肿，溃后迁延难愈，易形成瘘管[1]。中医对GLM未有明确记载，根据其临床表现可归属于“疮疡”“乳痈”等范畴，证型多分为肿块期、脓肿期及溃后期[2-3]。近年来GLM的发病率逐年上升，严重影响患者的身心健康和生活质量[4]。临床上常用的治疗方法包括类固醇激素治疗、免疫抑制剂治疗、泌乳素抑制治疗、抗生素治疗、手术治疗等[5], 但效果均不理想，副作用明显且复发率高[6]。
中医药治疗GLM疗效确切，能显著提高患者生活质量[7-8]。宋爱莉教授是山东中医药大学博士研究生导师、第5批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、山东省名老中医，其从事乳腺疾病临床工作40余载，在中医药防治乳腺疾病方面经验丰富[9-10]。本研究纳入宋爱莉教授治疗GLM中药处方，运用数据挖掘方法分析宋爱莉教授治疗GLM的用药规律，运用网络药理学分析核心药对的作用机制，为中医药防治GLM提供思路，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 处方来源
收集2021年6月—2022年6月山东省中医药大学附属医院宋爱莉教授门诊及住院诊治的GLM患者服用的中药处方共计248首。
1.2 诊断标准
参照2016年中华预防医学会妇女保健分会乳腺保健与乳腺疾病防治学组发布的《非哺乳期乳腺炎诊治专家共识》[11]中的诊断标准。
1.3 纳入标准及排除标准
纳入标准: 首先是GLM的确诊患者，其次为治疗期间服用宋爱莉教授所开中药处方。排除标准: 中药处方记录不完全者。
1.4 数据规范化
将处方中的中药名称参考2020版《中华人民共和国药典》[12]对所录入方剂涉及到的中药名称进行规范统一，以确保系统进行数据分析时的准确性。
1.5 数据挖掘
将248首中药处方录入中医传承辅助系统软件(V2.5)，建立有关宋爱莉教授治疗GLM的数据库。对处方中的药物、性味、归经等进行频次分析，运用关联规则分析并筛选出处方中关联性最强的核心药对。
1.6 核心药对的网络药理学分析
以数据挖掘分析中的核心药对为研究对象，利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP), 设置口服生物利用度(OB)≥30%和类药性(DL)≥0.18，检索核心药对活性成分及靶点。应用UniProt数据库获取靶点标准基因名称。以“Granulomatous lobular mastitis”作为关键词，通过GeneCards数据库及OMIM数据库检索GLM疾病靶点基因，并与核心药对靶点取交集，筛选出核心药对与GLM的共同作用靶点。将交集靶点基因导入到Cytoscape软件，构建核心药对治疗GLM活性成分-靶点的网络图。将交集靶点上传至STRING数据库中建立蛋白质互作(PPI)网络图，获取蛋白间的相互作用关系，并利用Cytoscape软件进行可视化分析。应用DAVID数据库对交集靶点进行基因本体论(GO)、京都基因和基因组百科全书(KEGG)富集分析。
2. 结果
2.1 宋爱莉教授治疗GLM的处方数据挖掘
高频用药频次分析显示，录入的248首中药处方中用药频次>90次的有17味，见表 1。用药性味及归经统计显示，所用中药的药性分布以寒性最多，药味分布以苦味、甘味最多，归经分布依次多于肺、肝、胃经，见图 1。基于关联规则的组方规律分析显示，设置支持度为149(约为整体数据的60%)、置信度为0.9时，金银花-连翘药对在所有药对中的支持度最高，金银花-连翘药对为宋爱莉教授治疗本病的最常用药对。药物组合的关联规则见表 2。
表 1 高频用药频次分析(频次＞90次)排序 中药名称 频次/次 排序 中药名称 频次/次 1 连翘 221 10 桔梗 125 2 金银花 217 11 陈皮 123 3 黄芪 198 12 夏枯草 118 4 蒲公英 189 13 茯苓 113 5 当归 179 14 浙贝母 113 6 甘草 179 15 天花粉 106 7 皂角刺 133 16 白芷 101 8 赤芍 133 17 丹参 95 9 瓜蒌 128 表 2 药物组合的关联规则分析(支持度＞0.6、置信度＞0.9)排序 关联规则 支持度 置信度 1 金银花→连翘 0.86 0.99 2 连翘→金银花 0.86 0.97 3 蒲公英→连翘 0.70 0.92 4 蒲公英→金银花 0.70 0.92 5 金银花，黄芪→连翘 0.69 0.99 6 连翘，蒲公英→金银花 0.69 0.98 7 金银花，蒲公英→连翘 0.69 0.98 8 连翘，黄芪→金银花 0.69 0.96 9 金银花，当归→连翘 0.62 1.00 10 金银花，甘草→连翘 0.62 0.98 11 连翘，当归→金银花 0.62 0.97 12 连翘，甘草→金银花 0.62 0.96 2.2 核心药对的作用机制
2.2.1 金银花-连翘与GLM共有靶点的筛选
以OB≥30%、DL≥0.18为筛选条件，筛得金银花、连翘的活性化合物均为23个，其中4个活性化合物为二者所共有，删除重复项后得到金银花-连翘药对活性成分42个。42个活性成分中，有10个无对应的靶点，其余32个活性成分共得靶点647个，经UniPort数据库检索删除重复后得到234个有效靶基因。通过GeneCards和OMIM数据库检索去重后得到GLM相关疾病靶点76个。将234个金银花-连翘药对的作用靶点与76个GLM疾病靶点取交集，运用韦恩图软件映射，共获得金银花-连翘药对与GLM共有靶点17个，见图 2。
2.2.2 金银花-连翘治疗GLM活性成分-靶点网络图
将金银花-连翘活性成分与17个共有作用靶点导入Cytoscape软件，化合物MOL000098(槲皮素)的靶点最多，为13个; MOL000006(木犀草素)、MOL000173(汉黄芩素)均为5个; 推测这3个化合物可能是金银花-连翘治疗GLM的核心成分，见图 3。
2.2.3 PPI网络分析
将获得的金银花-连翘药对与GLM疾病共同靶点导入STRING数据库中，获得蛋白间相互关系，并利用Cytoscape软件进行可视化分析，颜色越深代表该节点连线数(Degree值)越大，提示其蛋白间关系越密切，其为关键靶点的可能性越高。Degree值排名前5位的是肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、CXC趋化因子配体8(CXCL8)、趋化因子配体2(CCL2), 推测这些靶点可能是金银花-连翘药对治疗GLM的主要靶点，见图 4。
2.2.4 GO富集
利用DAVID数据库对交集靶点进行GO分析，得到生物过程135个，细胞组分6个，分子功能11个，各项前5位的结果见图 5。
2.2.5 KEGG富集分析
利用DAVID数据库对交集靶点进行KEGG富集分析，得到58条通路，前20位的结果见图 6。分析发现金银花-连翘治疗GLM主要涉及白细胞介素-17(IL-17)信号通路、Toll样受体信号通路、TNF信号通路等。
3. 结论
3.1 高频用药、性味及归经分析
宋爱莉教授认为GLM病变初期以情志不舒、外力碰撞为因; 肿块期痰浊、瘀血交阻，因“不通则痛”而见局部肿块、肿胀、疼痛等特点; 脓肿期以郁久化热、热盛肉腐而见脓肿形成为核心; 溃后期以正虚邪恋、气血亏虚而见迁延难愈、反复发作为特点; 宋爱莉教授临证多采用分期论治GLM。本研究中高频用药按其功效可大致分为5个大类(C1~C5), C1化痰祛湿药如瓜蒌、陈皮、茯苓、浙贝母、天花粉, C2活血散瘀药如赤芍、丹参, C3清热解毒药如连翘、金银花、蒲公英、夏枯草, C4透脓外出药如皂角刺、桔梗、白芷，C5益气养血药如黄芪、当归、甘草。本研究总结宋爱莉教授的核心治法为化痰散瘀、透脓解毒、益气养血，具体分期论治时，肿块期以消为贵，多选用化痰祛湿、活血散瘀之品以达到散结消肿、肿消痛减的目的; 脓肿期以托为法，多选用清热解毒、透脓外出之品以达到脓随毒泄的目的; 溃后期以补为宜，多选用益气养血之品以达到扶正驱邪、去腐生新之效。
从阴阳辨证角度来看，宋爱莉教授认为GLM大部分时期的辨证属阳证，肿块期时多为突发乳房肿块，伴局部皮肤焮红灼热、肿痛，均为阳证表现; 脓肿期高肿红热，局部成脓，为热盛肉腐而成脓毒，亦属阳证表现; 溃破后部分患者常出现新发病灶; 故四气中使用最多为寒性药。五味中使用最多为苦性药，苦味药“能泄”是指清热泻火，缓解乳房红肿疼痛的症状; “能燥”指燥湿化痰，使痰湿从内而化，缓解局部肿胀症状; “能坚”指泻火存阴，以防阴虚火旺。使用频次第2位的是甘味药，甘味药“能补”是指一方面可防过用寒凉之药而耗伤脾阳，另一方面可补虚扶正，达到扶正祛邪的目的; “能和”是指调和诸药; “能缓”是指缓急止痛，缓解乳房局部疼痛的症状[13]。乳头所属为肝经，乳房所循为胃经，明代陈实功《外科正宗》[14]曰: “夫乳病者，乳房阳明胃经所司，乳头厥阴肝经所属，乳子之母，不能调养，以致胃汁浊而壅滞为脓。又有忧郁伤肝，肝气滞而结肿”，提示肝经、胃经与本病的发生密切相关。《外证医案汇编》曰: “治乳症，不出一气字定之矣”，肝升于左，肺藏于右，提示肝升肺降对维持机体气机升降具有重要作用[15]。宋爱莉教授治疗GLM用药多归肺、肝、胃经。
3.2 核心药对分析
本研究运用关联规则的数据挖掘方法，得到支持度最高的核心药对为金银花-连翘药对。金银花味甘，性寒，归肺、心、胃经; 连翘味苦，性微寒，归肺、心、小肠经; 二者均具有清热解毒、散结消肿的功效[16]。《疡医大全》提出“妇人乳有十二穰”的概念，“穰”即为乳络。宋爱莉教授结合GLM表现出来的乳腺小叶肉芽肿性改变，认为GLM的发病与痰、瘀等有形之邪阻塞乳络密切相关，结合GLM病程长、反复发作的特点，认为本病符合“久病入络”的基本特征。明代叶天士提出“久病在络，气血皆窒，当辛香缓”的观点以及“络以辛为泄”的治法。宋爱莉教授常运用“辛味通络”法治疗GLM, 临证多选用连翘、金银花等辛凉之品，以透邪外出、散结消肿。
3.3 机制初步探讨
本研究通过网络药理学平台研究金银花-连翘药对治疗GLM的潜在作用机制，结果表明，金银花-连翘药对治疗GLM中的重要活性成分有MOL000098(槲皮素)、MOL000006(木犀草素)、MOL000173(汉黄芩素)等。槲皮素具有调节机体免疫功能、抗炎、抗氧化以及修复损伤等多种生物活性[17-18]; 木犀草素具有抑菌、抗氧化、抑制炎症反应等多种药理活性[19-20]; 汉黄芩素具有抑制炎症反应、调控机体免疫功能等多种药理学活性[21-22]。PPI网络结果表明，金银花-连翘药对干预GLM作用的主要靶点为TNF、IL-6、IL-1β、CXCL8、CCL2。GO及KEGG富集分析亦证实，金银花-连翘药对能够调控如炎症反应、细胞因子活性、类固醇激素受体活性等相关生物学过程，通过调控IL-17信号通路、Toll样受体信号通路、TNF信号通路等治疗GLM。IL-17信号通路及TNF信号通路可介导IL、TNF等多种细胞因子的表达，在机体慢性炎症性疾病及自身免疫疾病的发生发展过程中发挥着重要的调控作用[23-24]。Toll样受体可以通过复杂的分子途径调节机体细胞免疫、体液免疫及慢性炎症反应，是机体自身免疫功能调节的重要组成部分[25], 这与目前认为的GLM发病机制与炎性反应、自身免疫性密切相关的观点相吻合[26]。
综上所述，宋爱莉教授辨证多从阳证论治GLM, 以化痰散瘀、透脓解毒、益气养血为核心治法，金银花-连翘为核心药对，其可能通过调控IL-17信号通路、Toll样受体信号通路、TNF信号通路发挥治疗GLM的效果。
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表 1 高频用药频次分析(频次＞90次)
排序 中药名称 频次/次 排序 中药名称 频次/次 1 连翘 221 10 桔梗 125 2 金银花 217 11 陈皮 123 3 黄芪 198 12 夏枯草 118 4 蒲公英 189 13 茯苓 113 5 当归 179 14 浙贝母 113 6 甘草 179 15 天花粉 106 7 皂角刺 133 16 白芷 101 8 赤芍 133 17 丹参 95 9 瓜蒌 128 
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表 2 药物组合的关联规则分析(支持度＞0.6、置信度＞0.9)
排序 关联规则 支持度 置信度 1 金银花→连翘 0.86 0.99 2 连翘→金银花 0.86 0.97 3 蒲公英→连翘 0.70 0.92 4 蒲公英→金银花 0.70 0.92 5 金银花，黄芪→连翘 0.69 0.99 6 连翘，蒲公英→金银花 0.69 0.98 7 金银花，蒲公英→连翘 0.69 0.98 8 连翘，黄芪→金银花 0.69 0.96 9 金银花，当归→连翘 0.62 1.00 10 金银花，甘草→连翘 0.62 0.98 11 连翘，当归→金银花 0.62 0.97 12 连翘，甘草→金银花 0.62 0.96
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