Analysis in mechanism of tradition Chinese medicine for tonifying kidney, activating blood circulation and removing dampness in treatment of knee osteoarthritis based on nuclear factor-κB signal pathway
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摘要:目的
基于核因子-κb (NF-κB)信号通路分析补肾活血祛湿中药治疗膝关节骨性关节炎(KOA)的作用机制。
方法对模型对照组、地塞米松组、补肾活血祛湿中药各剂量组(中药低剂量组、中药高剂量组)大鼠采用前交叉韧带横断术(ACLT)建立KOA模型。正常对照组大鼠无任何操作; 地塞米松组、中药低剂量组、中药高剂量组在造模成功第1天开始给予相应剂量(依次为50、50、100 mg/kg)的药物灌胃, 持续给予4周; 正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。实验结束后, 测定大鼠缩爪热潜伏期(PWTL)、Mankin′s评分。采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-1b (IL-1b)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平; 采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)法及蛋白印记法测定膝关节滑膜组织微小RNA-26a (miR-26a)、NF-κB、toll样受体4(TRL4)水平。
结果与正常对照组比较, 模型对照组PWTL缩短, Mankin′s评分(中药低剂量组除外)、IL-1b、IL-4、TNF-α以及miR-26a、NF-κB、TRL4的mRNA、蛋白表达水平延长, 差异有统计学意义(P < 0.05)。与模型对照组比较, 中药低剂量组、中药高剂量组、地塞米松组PWTL延长, Mankin′s评分(中药低剂量组除外)、IL-1b、IL-4、TNF-α以及miR-26a、NF-κB、TRL4的mRNA、蛋白表达水平降低, 且中药高剂量组PWTL长于中药低剂量组, Mankin′s评分、IL-1b、IL-4、TNF-α以及miR-26a、NF-κB、TRL4的mRNA、蛋白表达水平低于中药低剂量组, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。与地塞米松组比较, 中药低剂量组PWTL缩短, Mankin′s评分、IL-1b、IL-4、TNF-α以及miR-26a、NF-κB、TRL4的mRNA、蛋白表达水平升高, 差异有统计学意义(P < 0.05)。与地塞米松组比较, 中药高剂量组PWTL轻微缩短, Mankin′s评分、IL-1b、IL-4、TNF-α以及miR-26a、NF-κB、TRL4的mRNA、蛋白表达水平轻微升高, 差异均无统计学意义(P>0.05)。
结论补肾活血祛湿中药能显著抑制KOA炎症反应, 其机制可能与抑制miR-26a mRNA、NF-κB mRNA、TRL4 mRNA表达水平以及抑制miR-26a/NF-κB/TRL4通路的激活有关。
Abstract:ObjectiveTo analyze the mechanism of tradition Chinese medicine for tonifying kidney, activating blood circulation and removing dampness in the treatment of knee osteoarthritis (KOA) based on nuclear factor-κB (NF-κB) signal pathway.
MethodsKOA model was established by anterior cruciate ligament transection (ACLT) in the rats of model control group, dexamethasone group, and groups with various doses of traditional Chinese medicine for tonifying the kidney, activating blood circulation and removing dampness (low dose of traditional Chinese medicine group and high dose of traditional Chinese medicine group).No operation was given for rats in the normal control group; the dexamethasone group, the low dose of traditional Chinese medicine group and the high dose of traditional Chinese medicine group were given corresponding doses of drugs for gavage (50, 50 and 100 mg/kg)on the first day, and the gavage was lasted for 4 weeks; normal control group and model control group were given equal volume of normal saline.When the experiment was over, the paw withdrawal thermal latency (PWTL) and Mankin′s score of rats were measured.Levels of serum interleukin-4(IL-4), interleukin-1b (IL-1b) and tumor necrosis factor-α(TNF-α) were measured by enzyme-linked immunosorbent assay; the levels of microRNA-26a (miR-26a), NF-κB and toll-like receptor 4(TRL4) in synovial tissues of knee joints were determined by reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and western blot.
ResultsCompared with the normal control group, PWTL in the model control group shortened significantly, while the Mankin′s score, IL-1b, IL-4, TNF-α and mRNA and protein expression levels of miR-26a, NF-κB and TRL4 prolonged significantly (P < 0.05).Compared with the model control group, PWTL prolonged significantly, while the Mankin′s score (except for the low dose of traditional Chinese medicine group), IL-1b, IL-4, TNF-α and mRNA and protein expression levels of miR-26a, NF-κB and TRL4 decreased significantly in the low dose of traditional Chinese medicine group, high dose of traditional Chinese medicine group and dexamethasone group, and PWTL in high dose of traditional Chinese medicine group was significantly longer than that in the low dose of traditional Chinese medicine group, while the Mankin′s score, IL-1b, IL-4, TNF-α and mRNA and protein expression levels of miR-26a, NF-κB and TRL4 were significantly lower than those in low dose of traditional Chinese medicine group (P < 0.05).Compared with dexamethasone group, PWTL shortened significantly, while the Mankin′s score, IL-1b, IL-4, TNF-α and mRNA and protein expression levels of miR-26a, NF-κB and TRL4 increased significantly in low dose of traditional Chinese medicine group (P < 0.05).Compared with dexamethasone group, PWTL shortened slightly while the Mankin′s score, IL-1b, IL-4, TNF-α and mRNA and protein expression levels of miR-26a, NF-κB and TRL4 increased slightly in high dose of traditional Chinese medicine group, and there were no significant differences between two groups (P>0.05).
ConclusionTradition Chinese medicine for tonifying kidney, activating blood circulation and removing dampness can significantly inhibit the inflammatory response of KOA, and its mechanism may be related to the inhibition on expression levels of miR-26a mRNA, NF-κB mRNA and TRL4 mRNA, and inhibition on activation of miR-26a/NF-κB/TRL4 pathway.
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随着医疗水平的不断发展，化疗、靶向治疗和免疫治疗成为了肿瘤内科治疗的主要手段。近年来，以程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂为代表的免疫检查点阻断治疗已逐渐成为肿瘤治疗领域的焦点[1]。在机体正常的情况下，免疫检查点可通过调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受; 当机体受到肿瘤侵袭时，免疫检查点途径的激活可抑制自身免疫，使机体抗肿瘤反应失调，有利于肿瘤细胞的生长和逃逸。因此，破坏肿瘤对这些途径的依赖是增强抗肿瘤免疫力的有效方法[2]。目前，上市的PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗等, PD-L1抑制剂有阿特珠单抗、阿维鲁单、德瓦鲁单抗等。本研究从临床用药角度出发，搜集PD-1抑制剂相关的治疗和不良反应数据，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
从医院HIS系统回顾性选择2020年1月—2021年12月在肿瘤科接受PD-1抑制剂的患者，通过查阅病案来统计免疫治疗患者的治疗数据，记录患者的基本情况、用药剂量、联合用药情况、疗效评价和不良反应，参考美国卫生及公共服务部《常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版》对不良反应进行判断。
2. 结果
2.1 使用PD-1抑制剂患者的一般资料
2020、2021年共有55例肿瘤患者使用PD-1抑制剂，其中男33例，女22例，年龄32~85岁，平均(63.26±11.23)岁; 卡氏评分20~100分，平均体质量(62.87±11.50) kg, 体质量 < 60 kg者20例, 体质量≥60 kg者35例; 55例患者中，诊断最多的是肺癌，其次为肝癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和肾癌等。见表 1。
表 1 55例使用PD-1抑制剂患者的一般资料一般资料 分类 n 比率/% 性别 男 33 60.00 女 22 40.00 年龄 30~40岁 1 1.82 41~50岁 4 7.27 51~60岁 15 27.27 61~70岁 23 41.82 71~80岁 7 12.73 81~90岁 5 9.09 卡氏评分 20分 1 1.82 50分 1 1.82 60分 4 7.27 70分 20 36.36 80分 17 30.91 90分 11 20.00 100分 1 1.82 病理诊断 肺癌 27 49.09 肝癌 10 18.18 食管癌 3 5.45 宫颈癌 3 5.45 胃癌 2 3.64 肾癌 2 3.64 恶性黑色素瘤 2 3.64 胰腺癌 2 3.64 肠癌 2 3.64 右腭部腺囊性癌 1 1.82 卵巢癌 1 1.82 2.2 免疫治疗的方案选择
55例患者共使用PD-1抑制剂241次，使用频率最高的是信迪利单抗200 mg的3周1次方案，其次是卡瑞利珠单抗200 mg的3周1次和2周1次方案，特瑞普利单抗240 mg的3周1次方案和220 mg的2周1次方案，帕博利珠单抗300 mg的3周1次方案，以及度伐利尤单抗840 mg的2周1次方案。见表 2。
表 2 PD-1抑制剂方案使用汇总治疗药物 剂量 治疗频次 n 比率/% 信迪利单抗 200 mg 3周1次 15 27.27 信迪利单抗 200 mg 4周1次 1 1.82 卡瑞利珠单抗 200 mg 2周1次 10 18.18 卡瑞利珠单抗 200 mg 3周1次 12 21.82 特瑞普利单抗 240 mg 3周1次 4 7.27 特瑞普利单抗 220 mg 2周1次 2 3.64 帕博利珠单抗 300 mg 3周1次 2 3.64 帕博利珠单抗 200 mg 2周1次 1 1.82 度伐利尤单抗 1 000 mg 3周1次 1 1.82 度伐利尤单抗 840 mg 2周1次 2 3.64 度伐利尤单抗 620 mg 2周1次 1 1.82 度伐利尤单抗 500 mg 2周1次 1 1.82 纳武利尤单抗 200 mg 2周1次 1 1.82 替雷丽珠单抗 200 mg 4周1次 1 1.82 派安普利单抗 200 mg 3周1次 1 1.82 2.3 免疫治疗方案
55例患者使用PD-1抑制剂的抗肿瘤治疗方案中，最常见的组合是化疗联合免疫治疗，其次是单独使用免疫治疗，再次是靶向联合免疫治疗以及化疗联合靶向和免疫治疗，见表 3。
表 3 55例患者接受免疫治疗方案的情况抗肿瘤方案 n 比率/% 化疗联合免疫治疗 28 50.91 免疫治疗 20 36.36 靶向联合免疫治疗 5 9.09 化疗联合靶向和免疫治疗 2 3.64 合计 55 100.00 2.4 免疫治疗的疗效评价
PD-1/PD-L1抑制剂起效的时间在3个月左右，接受免疫治疗3个月时可通过常规的CT、PET-CT、磁共振等检查手段判定疗效。通过追踪使用PD-1抑制剂患者的病历信息，对55例患者的疗效结果进行汇总，其中4例影像学评价为部分缓解, 24例为稳定, 25例为进展(有7例死亡), 2例因自动出院而无法获取影像学评价结果。见表 4。
表 4 55例患者接受PD-1抑制剂治疗后的疗效疗效评价 n 比率/% 部分缓解 4 7.27 稳定 24 43.64 进展 25 45.45 未作评价 2 3.64 合计 55 100.00 2.5 不良反应及预后
55例接受免疫治疗的患者中，有44例发生了药品不良反应，其中最常见的是自身免疫性疾病，包括8例甲状腺功能减退、6例免疫性肾炎、3例免疫性肺炎、1例免疫性肠炎和1例免疫性肌炎，其次是骨髓抑制和全身乏力。发生Ⅰ~Ⅱ级不良反应者25例, Ⅲ~Ⅳ级不良反应者19例，转归结果为好转40例，未见好转4例。见表 5。
表 5 使用PD-1抑制剂的不良反应类型及预后例 药物不良反应 n Ⅰ~Ⅱ级不良反应 Ⅲ~Ⅳ级不良反应 结局好转 自身免疫性疾病 19 8 11 17 骨髓抑制 11 6 5 10 全身乏力 6 5 1 5 高血压 1 1 0 1 低血压 1 1 0 1 荨麻疹 1 1 0 1 发热 1 1 0 1 鼻出血 1 0 1 1 呕吐 1 1 0 1 急性肾损伤 1 0 1 1 丙氨酸氨基转移酶增高 1 1 0 1 合计 44 25 19 40 3. 讨论
3.1 免疫治疗的适应证
近年来PD-1和PD-L1抑制剂广泛用于各种复发或转移的恶性肿瘤的治疗，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾细胞癌、尿路上皮细胞癌等[3-6]。相较于美国食品药品监督管理局(FDA)批准的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿普利珠单抗和度伐利尤单抗的较广的适应证，国家食品药品监督管理局(NMPA)批准的国产PD-1和PD-L1抑制剂的适应证则较为狭窄，信迪利单抗、特瑞普利单抗和派安普利单抗的适应证均为霍奇金淋巴瘤，特瑞普利的适应证为黑色素瘤，卡瑞利珠单抗的适应证为霍奇金淋巴瘤、肝癌和非小细胞肺癌。随着国内外临床试验的不断开展，越来越多的免疫抑制剂应用于更广泛的癌症种类[7-9]。目前，信迪利单抗正在中国进行多项Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，用于多种实体肿瘤的治疗，包括非小细胞肺癌和食道癌[10]。从本院的肿瘤内科患者使用PD-1抑制剂的种类和癌症种类也可以看出这种趋势，例如信迪利单抗在本院肿瘤科用于治疗肺癌、胃癌、食管癌和宫颈癌，一方面需要临床考虑不同药物覆盖多个适应证的价值比较与证据，另一方面也需要药事管理委员会重视超说明书及超指南的证据认定、分层与分级。另外，医保报销审批范围也是临床选择免疫治疗的重要因素。经查询国家政府服务平台，信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗报销类别为医保乙类，仅限用于说明书中已批准的适应证才能报销。建议临床药师掌握医保政策动态，在医师考虑免疫治疗药物时给予准确的信息支持。
3.2 PD-1抑制剂的剂量选择
PD-1/PD-L1抑制剂作为治疗性单克隆抗体，具有相对分子质量大、不易透过生物膜、给药剂量低和易在体内降解等特点[11]。在1~10 mg/kg(2周1次)剂量范围内，卡瑞利珠单抗暴露量峰值浓度(Cmax)的增加与剂量呈线性关系，推荐剂量为200 mg(2周1次)[12]。说明书规定: 霍奇金淋巴瘤、食管鳞癌的用法为200 mg, 2周1次; 晚期肝细胞癌为3 mg/kg, 3周1次; 晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌为200 mg, 3周1次。医师在诊疗时将根据患者的癌症种类、疗效和不良反应选择不同的剂量和频次，例如1例56岁食管鳞癌患者使用卡瑞利珠单抗200 mg、2周1次的方案共4次后，疾病出现进展，则予以停用; 1例68岁晚期非鳞状非小细胞肺癌患者使用卡瑞利珠单抗200 mg、3周1次的方案共3次后，出现了鼻出血的Ⅱ度不良反应，影像学评价为稳定后可继续使用。作为肿瘤科临床药师，应充分了解PD-1/PD-L1抑制剂的药代动力学和药效学特点，了解医师给予不同剂量的出发点，而不能单纯地做医嘱点评不合理的评价，积极为剂量优化查找循证依据，实现规范化用药。
3.3 影响免疫治疗疗效的因素
免疫治疗疗效与肿瘤的免疫微环境、肿瘤的免疫原性、肿瘤的基因突变等多因素相关。本研究55例使用PD-1抑制剂的患者中，有24例(43.64%)影像学评价为稳定，与JIA R等[14]研究结果相似。就药物本身而言，抗体类药物的药物动力学(PK)参数的个体差异较大，与个体的基因多态性、年龄、合并疾病、药物组分都有关系，淋巴和间隙液体将影响药物的分布，随着患者年龄增加，淋巴血流速度减慢，药物分布变缓、变少[13]。患者合并的疾病如炎症和局部贫血会破坏内皮细胞通透性，可增加药物通透性和分布，患者出现发热或者感染也会加快药物代谢速度。本院有3例患者在使用PD-1抑制剂前后2 d内使用了人血白蛋白和地塞米松，考虑白蛋白可能影响PD-1抑制剂的受体结合，糖皮质激素会抑制人体免疫系统，建议尽量避免在接受PD-1治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂，以减少相互作用，提高临床疗效。
3.4 PD-1抑制剂的不良反应及预后
BYUN D J等[15]研究指出, 39.0%~54.2%接受PD-1抑制剂的患者曾发生过药品不良反应。ORIENT-1试验[16]指出，信迪利单抗引起的免疫相关不良事件发生率为54%, 3例患者发生Ⅲ~Ⅳ级免疫相关不良事件, 13%的患者出现输液反应。本院55例使用PD-1的患者中, 44例出现不良反应，最常见的是自身免疫性相关疾病、骨髓抑制、全身乏力, 8例患者使用PD-1抑制剂后出现甲状腺功能降低，6例患者经治疗后好转而继续接受免疫治疗; 2例患者出现胰腺功能衰竭、糖尿病酮症等严重不良反应，经医师综合考评后停止了免疫治疗。11例患者出现的免疫相关不良反应涉及肾炎、肺炎、肠炎和心肌炎，需要注意的是，免疫相关性不良反应既可发生在用药期间，也有少数患者在治疗结束后1年才出现。医务人员需确保治疗前完善基线检查，对不良反应的检测和评估保持敏感性。临床药师需将接受免疫治疗的患者纳为重点监护对象，根据用药后的不良反应和相关检查结果进行判断，协助医生及时处理免疫相关不良反应，保证用药安全。
3.5 PD-1抑制剂的药学服务细节
药学人员应从药品的储存、医嘱审核、冲配和用药监护等环节做好服务，保证免疫制剂2~8 ℃避光保存、运输，不可冷冻; 审核医嘱时注意溶媒和浓度的要求，卡瑞利珠单抗和纳武利珠单抗可选择0.9%生理盐水或5%葡萄糖作为溶媒，信迪利单抗和派安普利单抗仅可选择0.9%生理盐水，终浓度分别需为1.5~5.0 mg/mL和1.0~5.0 mg/mL; 静脉输注要求外加1个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2 μm过滤器的输液管的药物有信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和派安普利单抗; 滴注时间也略有差异，信迪利单抗和卡瑞丽珠单抗要求30~60 min, 度伐力尤单抗≥60 min, 纳武利珠单抗≥30 min, 建议药师将滴注时间的要求标注在输液袋上，提醒护士控制相应的滴注速度，减少不良反应的发生。
PD-1抑制剂的安全使用需要专业人员的精准治疗和监护。在接受肿瘤免疫治疗前及治疗后，医师对患者要进行规范化的相关生物标记物的检测和影像学评价，评价疗效应答; 根据癌症种类和个体意愿选择恰当的免疫药物类型，根据疗效评价调整剂量和频次; 护士准确执行医嘱，保证正确的滴注时间; 临床药师严格把控医嘱点评及审核的合理性，加强用药监护，及时发现不良反应，为医师合理处理并发症提供参考。
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图 1 各组大鼠膝关节滑膜组织结构的HE染色结果(放大倍数400倍)
A: 正常对照组; B: 模型对照组; C: 地塞米松组; D: 中药低剂量组; E: 中药高剂量组。
表 1 各组大鼠PWTL、Mankin′s评分比较(x±s)
组别 n 给药剂量/(mg/kg) PWTL/s Mankin′s评分/分 正常对照组 20 — 21.52±3.26 0±0 模型对照组 20 — 7.63±2.82* 10.45±1.69* 地塞米松组 20 50 19.47±3.39# 3.36±1.88# 中药低剂量组 20 50 9.38±2.41#△ 18.23±1.74#△ 中药高剂量组 20 100 18.41±12.23#▲ 3.43±1.32#▲ PWTL: 缩爪热潜伏期。与正常对照组比较,*P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05; 与地塞米松组比较, △P < 0.05; 与中药低剂量组比较, ▲P < 0.05。 
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表 2 各组大鼠血清IL-4、IL-1b、TNF-α水平比较(x±s)
mmol/mL 组别 n 给药剂量/(mg/kg) IL-1b TNF-α IL-4 正常对照组 20 — 126.48±56.74 159.63±42.24 199.96±23.34 模型对照组 20 — 569.85±45.02* 621.89±32.27* 549.96±18.54* 地塞米松组 20 50 218.35±23.34# 341.63±36.52# 156.63±19.75# 中药低剂量组 20 50 429.47±56.57#△ 466.98±48.34#△ 337.96±15.27#△ 中药高剂量组 20 100 220.26±32.41#▲ 349.96±35.47#▲ 160.52±15.41#▲ IL-1b: 白细胞介素-1b: TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-4: 白细胞介素-4。与正常对照组比较,*P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05; 与地塞米松组比较, △P < 0.05; 与中药低剂量组比较, ▲P < 0.05。
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表 3 各组大鼠膝关节滑膜组织miR-26a mRNA、NF-κB mRNA、TRL4 mRNA表达比较(x±s)
组别 n 给药剂量/(mg/kg) miR-26a mRNA NF-κB mRNA TRL4 mRNA 正常对照组 20 — 0.84±0.25 0.97±0.41 1.32±0.32 模型对照组 20 — 5.20±0.24* 5.96±0.43* 6.40±0.35* 地塞米松组 20 50 2.59±0.23# 2.55±0.48# 2.43±0.33# 中药低剂量组 20 50 3.81±0.19#△ 3.72±0.47#△ 3.90±0.37#△ 中药高剂量组 20 100 2.62±0.32#▲ 2.56±0.49#▲ 2.45±0.30#▲ miR-26a: 微小RNA-26a; NF-κB: 核因子-κB; TRL4 : toll样受体4。与正常对照组比较,*P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05; 与地塞米松组比较, △P < 0.05; 与中药低剂量组比较, ▲P < 0.05。
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表 4 各组大鼠膝关节滑膜组织NF-κB、TRL4蛋白表达水平比较(x±s)
组别 n 给药剂量/(mg/kg) NF-κB蛋白/GAPDH TRL4蛋白/GAPDH 正常对照组 20 — 0.32±0.05 0.19±0.03 模型对照组 20 — 1.58±0.06* 1.35±0.04* 地塞米松组 20 50 0.49±0.07# 0.38±0.05# 中药低剂量组 20 50 0.60±0.05#△ 0.59±0.04#△ 中药高剂量组 20 100 0.51±0.05#▲ 0.40±0.03#▲ NF-κB: 核因子-κB; TRL4: toll样受体4。与正常对照组比较,*P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05; 与地塞米松组比较, △P < 0.05; 与中药低剂量组比较, ▲P < 0.05。
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