Correlation between gender difference and impaired coronary flow reserve in patients with type 2 diabetes mellitus
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摘要:目的
探讨2型糖尿病患者冠状动脉血流储备(CFR)受损的性别差异。
方法选取2型糖尿病患者201例(排除阻塞性冠心病者)为研究对象, 分为男性组(n=97)和女性组(n=104)。分析2组CFR及临床指标的差异; 应用多元Logistic回归分析模型探讨2型糖尿病患者CFR的危险因素; 应用Pearson直线相关分析评估临床指标与CFR的相关性。
结果女性组CFR低于男性组, 血浆醛固酮水平、二尖瓣口舒张早期血流的峰值速度与二尖瓣环组织多普勒舒张早期的峰值速度比值(E/e')高于男性组, 差异有统计学意义(P < 0.05)。女性为糖尿病患者CFR相关的危险因素(OR=3.219, P=0.018), 而低醛固酮水平、低E/e'为糖尿病患者CFR相关的保护性因素(OR=0.568, P=0.032;OR=0.372, P=0.012)。糖尿病患者血浆醛固酮水平与CFR呈负相关(OR=-0.683, P=0.035), E/e'与CFR呈负相关(OR=-0.751, P=0.023)。
结论2型糖尿病患者中女性CFR受损较男性显著, 女性血浆醛固酮水平、E/e'升高可能是导致女性CFR受损的病因之一。
Abstract:ObjectiveTo investigate the gender difference of impaired coronary flow reserve (CFR) in patients with type 2 diabetes mellitus.
MethodsA total of 201 patients with type 2 diabetes mellitus (excluding patients with obstructive coronary heart disease) were selected as research objects, and divided into male group (n=97) and female group (n=104).Differences in CFR and clinical indexs of the two groups were analyzed; the risk factors of CFR in type 2 diabetes patients were analyzed by multivariate Logistic analysis; the correlations between clinical indicators and CFR were evaluated by Pearson linear correlation analysis.
ResultsCFR of the female group was significantly lower than that of the male group, and plasma aldosterone level as well as ratio of peak flow velocity in early diastolic mitral orifice to peak flow velocity in early diastolic mitral annulus doppler tissue (E/e') were significantly higher than those of the male group (P < 0.05).Female is risk factor associated with CFR in diabetes (OR=3.219, P=0.018), while low aldosterone level and low E/e'were protective factors associated with CFR in diabetes (OR=0.568, P=0.032;OR=0.372, P=0.012).Plasma aldosterone level was negatively correlated with CFR (OR=-0.683, P=0.035), E/e'was negatively correlated with CFR (OR=-0.751, P=0.023).
ConclusionCFR is significantly impaired in female patients with type 2 diabetes than in males, and the increase of plasma aldosterone level and E/e'in females may be one of causes of CFR impairment in female.
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Keywords:
- type 2 diabetes mellitus /
- coronary flow reserve /
- gender /
- risk factor /
- plasma aldosterone
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研究[1]证实，同龄人群中男性冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)发生率较女性显著升高，但女性这种优势在2型糖尿病人群中逐渐消失。虽然2型糖尿病女性人群阻塞性冠心病发生率较男性发生率低，但其发生心肌梗死、心血管死亡风险均高于男性[2], 具体机制尚不明确。
冠状动脉微血管功能障碍是重要的心血管不良事件危险因素[3-4]。反映冠状动脉微血管功能的指标是冠状动脉血流储备(CFR), CFR受损表明微循环功能障碍，增加了心血管不良事件发生风险[5]。2型糖尿病患者梗阻性冠心病和非阻塞性冠心病人群中均存在CFR功能受损，引起心血管不良事件高发。本研究分析性别对2型糖尿病(非冠状动脉梗阻)患者CFR的影响，以探讨性别影响2型糖尿病患者心血管事件的机制。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年3月—2020年5月就诊于无锡市第五人民医院心血管内科的201例非阻塞性冠心病合并2型糖尿病患者作为研究对象，年龄50~65岁，平均(63.56±10.21)岁。根据性别将患者分为男性组97例和女性组104例。纳入标准: ①符合2型糖尿病诊断者(采用中华医学会糖尿病学组制订的诊断标准); ②接受冠状动脉CT血管造影(CTA)或冠状动脉造影检查确诊为非阻塞性冠心病者; ③按医嘱定期随访，临床资料齐全者。排除标准: ①合并有精神疾病、感染、发热和自身免疫疾病、器官移植术后以及恶性肿瘤等疾病者; ②合并心、肺、肝、肾等严重脏器功能不全者; ③研究期内退出研究、中途转院等临床资料不完整者。本研究经过无锡市第五人民医院伦理委员会批准，入组前获得患者充分知情同意并签署知情同意书。
1.2 方法
所有患者均按照糖尿病诊治指南予以控制血糖、抗血小板、改善微循环等治疗措施。抽取所有受试者静脉血送中心实验室，进行相关实验室指标检查，包括血常规、尿常规、粪便常规、肝功能、肾功能及血脂组合。
1.3 观察指标
所有受试者均于入院次日清晨6点钟(至少空腹12 h)抽取肘静脉血，使用放射免疫分析法检测患者血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平，同时抽取空腹血送检甲状腺功能3项及糖化血红蛋白(HbA1c)。
本研究CFR由心内科主治医师与超声科主治医师测量，测量过程中进行心电图监测，应用手提式彩色多普勒超声仪(型号vivid-i, 购自美国GE公司)，探头为M5S, 频率1~5 MHz。患者采用90°左侧卧位，先给予常规经胸腔超声心动图检查，后行冠状动脉前降支的血流显像检测，采用脉冲多普勒，检查时保持超声束方向与前降支血流方向平行，当两者夹角大于30°时，需重新测量。先检测静息状态下前降支远段血流频谱，后给予静脉微泵注射腺苷140 μg/(kg·min), 2 min后前降支血流速度最快，此刻记录血流频谱为负荷状态值。通过超声检测血流频谱曲线，分别测量出静息状态及负荷状态下最大舒张期速度(PDV), CFR=负荷状态PDV/静息状态PDV[6]。操作过程中患者无胸闷、头晕、传导阻滞、严重心动过缓等心律失常表现。
1.4 统计学分析
使用SPSS 20.0软件进行统计检验，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采取独立样本t检验，方差不齐时组间比较采用Tamhane T2检验。计数资料以[n(%)]表示, 组间比较行χ2检验。应用多元Logistic回归模型分析临床指标与糖尿病患者CFR相关的危险因素。应用Pearson直线相关分析探讨临床指标与糖尿病患者CFR的相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组一般资料比较
男性组吸烟比率高于女性组，差异有统计学意义(P < 0.01); 2组年龄、体质量指数等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 女性组与男性组一般资料比较(x±s)[n(%)]一般资料 男性组(n=97) 女性组(n=104) 年龄/岁 62.04±11.10 64.81±9.39 体质量指数/(kg/m2) 25.17±3.09 25.64±3.43 高血压 56(57.73) 57(54.80) 吸烟 38(39.18)** 9(8.65) 糖尿病病程/年 9.37±2.52 9.68±2.21 高血压病史 52(53.61) 49(47.12) 高脂血症史 41(42.26) 36(34.62) 口服阿司匹林 76(78.35) 88(84.62) 使用胰岛素 59(60.82) 75(72.12) 与女性组比较, **P < 0.01。 2.2 2组实验室指标比较
女性组CFR低于男性组，血浆醛固酮水平、二尖瓣口舒张早期血流的峰值速度与二尖瓣环组织多普勒舒张早期的峰值速度比值(E/e′)高于男性组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 女性组与男性组临床指标比较(x±s)临床指标 男性组(n=97) 女性组(n=104) 总胆固醇/(mmol/L) 4.92±0.77 4.99±0.91 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.38±0.56 2.33±0.76 甘油三酯/(mmol/L) 1.55±0.61 1.62±0.64 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.28±0.21 1.25±0.23 载脂蛋白A1/(g/L) 1.19±0.20 1.23±0.17 载脂蛋白B/(g/L) 0.86±0.16 0.83±0.15 糖化血红蛋白/% 6.09±0.78 6.30±0.89 肌酐/(μmol/L) 68.71±13.04 68.50±11.84 α1微球蛋白/(mg/L) 26.12±4.85 27.00±5.15 β2微球蛋白/(mg/L) 1.81±0.57 1.83±0.73 胱抑素C/(mg/L) 0.87±0.19 0.91±0.19 尿酸/(μmol/L) 349.51±97.84 358.70±95.34 同型半胱氨酸/(μmol/L) 9.27±3.25 9.65±2.48 C反应蛋白/(mg/L) 2.90±0.94 2.96±0.89 促甲状腺激素/(μIU/mL) 2.68±1.41 2.31±1.57 FT3/(pmol/L) 4.61±0.49 4.47±0.69 FT4/(pmol/L) 10.81±1.48 11.18±2.29 冠状动脉血流储备 2.40±0.15 2.23±0.26* 醛固酮/(ng/L) 54.89±12.42 67.41±9.92* 血管紧张素Ⅱ/(ng/L) 47.83±11.44 50.79±11.32 E/e′ 6.76±0.82 7.69±0.94* FT3: 血清游离三碘甲腺原氨酸; FT4: 血清游离甲状腺素;
E/e′: 二尖瓣口舒张早期血流的峰值速度与二尖瓣环
组织多普勒舒张早期的峰值速度比值。
与男性组比较, *P < 0.05。2.3 CFR相关因素的多元Logistic回归分析
以CFR为因变量，以年龄、性别、吸烟史、糖尿病病程、低密度脂蛋白、HbA1c、醛固酮、血管紧张素Ⅱ、E/e′为自变量，应用全模型多元Logistic回归分析方法进行回归分析，结果显示性别、醛固酮、E/e′为糖尿病患者CFR相关的影响因素(OR=3.219, P=0.018; OR=0.568, P=0.032; OR=0.372, P=0.012), 见表 3。
表 3 临床指标多元Logistic回归分析结果检测指标 回归系数(β) 标准误(S.E.) Wald系数 OR P 95%CI 年龄 0.230 0.376 0.373 1.258 0.171 0.862~1.634 性别 1.170 0.421 7.711 3.219 0.018 2.851~3.689 吸烟史 0.197 0.203 0.944 1.218 0.085 0.736~1.753 糖尿病病程 0.033 0.083 0.162 1.034 0.220 0.639~1.301 低密度脂蛋白 0.509 0.416 1.498 1.664 0.077 9.824~2.272 醛固酮 -0.566 0.245 5.330 0.568 0.032 0.321~0.856 糖化血红蛋白 0.407 0.315 1.668 1.502 0.072 0.938~2.203 血管紧张素Ⅱ 0.311 0.283 1.209 1.365 0.080 0.812~1.927 E/e′ -0.988 0.365 7.340 0.372 0.012 0.193~0.585 E/e′: 二尖瓣口舒张早期血流的峰值速度与二尖瓣环组织多普勒舒张早期的峰值速度比值。 2.4 CFR危险因素线性分析
以CFR为因变量，上述临床资料指标中P < 0.05的变量作为自变量，纳入血浆醛固酮水平、E/e′进入线性回归模型，糖尿病患者血浆醛固酮水平与CFR呈负相关(P=0.035, OR=-0.683, 95%CI: -28.74~17.01), E/e′与CFR呈负相关(P=0.023, OR=-0.751, 95%CI: -2.412~1.215)。见图 1。
3. 讨论
研究[7-8]认为2型糖尿病患者的性别差异与CFR受损可能存在相关性，但目前尚无足够的临床证据对此进行循证支持。本研究发现，在排除阻塞性冠心病的2型糖尿病人群中，女性血浆醛固酮水平及E/e′(心室舒张功能重要指标)均显著高于男性，而CFR显著低于男性，且女性血浆醛固酮水平及E/e′与CFR呈负相关。因此，临床对于2型糖尿病女性患者应重视其冠状动脉病变，临床治疗措施也应予以相应的差异化改变。
研究[9]发现，在CFR较低的患者中，男性人群阻塞性冠心病发生率较高，而女性非阻塞性冠心病发生率较高，但女性仍有较高的心血管事件发生风险。2型糖尿病人群中，女性CFR功能受损较男性显著，可能是导致女性心血管不良事件发生率增高的重要原因[2]。
CFR受损包括微血管系统的重构、内皮细胞的功能改变及平滑肌功能障碍，但糖尿病导致女性CFR下降较男性显著的病因尚不明确。既往研究[10]证明，阻止盐皮质受体可通过调控一氧化氮生成及抑制炎症基因表达，进而改善胰岛素抵抗、冠状动脉受损的内皮依赖血管舒张功能障碍。在非糖尿病高血压动物模型[11-12]中，醛固酮损害壁内冠状动脉，诱导血管周围炎症和纤维蛋白样坏死，引起心脏炎症、心肌梗死和纤维化，损害心肌成纤维细胞的线粒体功能，因此过量的盐皮质激素受体激活通过影响炎症、纤维化、线粒体功能、血管收缩和血管舒张导致冠状动脉微血管功能受损。本研究发现, 2型糖尿病女性人群中血浆醛固酮水平显著高于男性，临床实践发现，尽管男性罹患冠心病的危险性大于女性，但是2型糖尿病人群中女性心肌缺血提示女性血浆醛固酮升高可能是导致其CFR受损的病因之一，因此醛固酮受体阻滞剂可能对2型糖尿病女性患者CFR受损具有改善作用。
E/e'是衡量心室舒张功能的重要指标之一。本研究发现, 2型糖尿病女性人群心室舒张功能显著差于男性，且与CFR受损相关，但心室舒张功能减退与CFR受损的具体机制尚不明确，其可能与冠状动脉微循环功能障碍导致心肌血供减少，促进心肌细胞局灶性坏死、自噬增加，从而促进心肌纤维化、心肌僵硬，进而导致心室舒张功能减退，而心室舒张功能减退引起心室舒张期冠状动脉血流灌注减少，从而导致CFR受损[13]。
综上所述，本研究初步探讨了2型糖尿病人群CFR功能受损的性别差异，但样本量较少，仍需进一步研究明确。
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表 1 女性组与男性组一般资料比较(x±s)[n(%)]
一般资料 男性组(n=97) 女性组(n=104) 年龄/岁 62.04±11.10 64.81±9.39 体质量指数/(kg/m2) 25.17±3.09 25.64±3.43 高血压 56(57.73) 57(54.80) 吸烟 38(39.18)** 9(8.65) 糖尿病病程/年 9.37±2.52 9.68±2.21 高血压病史 52(53.61) 49(47.12) 高脂血症史 41(42.26) 36(34.62) 口服阿司匹林 76(78.35) 88(84.62) 使用胰岛素 59(60.82) 75(72.12) 与女性组比较, **P < 0.01。 
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表 2 女性组与男性组临床指标比较(x±s)
临床指标 男性组(n=97) 女性组(n=104) 总胆固醇/(mmol/L) 4.92±0.77 4.99±0.91 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.38±0.56 2.33±0.76 甘油三酯/(mmol/L) 1.55±0.61 1.62±0.64 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.28±0.21 1.25±0.23 载脂蛋白A1/(g/L) 1.19±0.20 1.23±0.17 载脂蛋白B/(g/L) 0.86±0.16 0.83±0.15 糖化血红蛋白/% 6.09±0.78 6.30±0.89 肌酐/(μmol/L) 68.71±13.04 68.50±11.84 α1微球蛋白/(mg/L) 26.12±4.85 27.00±5.15 β2微球蛋白/(mg/L) 1.81±0.57 1.83±0.73 胱抑素C/(mg/L) 0.87±0.19 0.91±0.19 尿酸/(μmol/L) 349.51±97.84 358.70±95.34 同型半胱氨酸/(μmol/L) 9.27±3.25 9.65±2.48 C反应蛋白/(mg/L) 2.90±0.94 2.96±0.89 促甲状腺激素/(μIU/mL) 2.68±1.41 2.31±1.57 FT3/(pmol/L) 4.61±0.49 4.47±0.69 FT4/(pmol/L) 10.81±1.48 11.18±2.29 冠状动脉血流储备 2.40±0.15 2.23±0.26* 醛固酮/(ng/L) 54.89±12.42 67.41±9.92* 血管紧张素Ⅱ/(ng/L) 47.83±11.44 50.79±11.32 E/e′ 6.76±0.82 7.69±0.94* FT3: 血清游离三碘甲腺原氨酸; FT4: 血清游离甲状腺素;
E/e′: 二尖瓣口舒张早期血流的峰值速度与二尖瓣环
组织多普勒舒张早期的峰值速度比值。
与男性组比较, *P < 0.05。
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表 3 临床指标多元Logistic回归分析结果
检测指标 回归系数(β) 标准误(S.E.) Wald系数 OR P 95%CI 年龄 0.230 0.376 0.373 1.258 0.171 0.862~1.634 性别 1.170 0.421 7.711 3.219 0.018 2.851~3.689 吸烟史 0.197 0.203 0.944 1.218 0.085 0.736~1.753 糖尿病病程 0.033 0.083 0.162 1.034 0.220 0.639~1.301 低密度脂蛋白 0.509 0.416 1.498 1.664 0.077 9.824~2.272 醛固酮 -0.566 0.245 5.330 0.568 0.032 0.321~0.856 糖化血红蛋白 0.407 0.315 1.668 1.502 0.072 0.938~2.203 血管紧张素Ⅱ 0.311 0.283 1.209 1.365 0.080 0.812~1.927 E/e′ -0.988 0.365 7.340 0.372 0.012 0.193~0.585 E/e′: 二尖瓣口舒张早期血流的峰值速度与二尖瓣环组织多普勒舒张早期的峰值速度比值。
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