Infection of human papillomavirus and gene subtypes distribution in 56 434 female patients
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摘要:目的 分析江苏省扬州市某医院女性人乳头瘤病毒（HPV）阳性感染情况，为扬州地区HPV防控策略的制订和疫苗的选用提供参考依据。方法 选取2018年1月—2020年12月江苏省扬州市妇幼保健院56 434例就诊女性的宫颈上皮脱落细胞标本，采用基因扩增及导流杂交技术对37种HPV亚型进行分型检测。结果 共检出HPV阳性样本12 900份，检出率为22.86%（12 900/56 434），其中单一感染（以高危型HPV亚型感染为主）占77.35%、多重感染（以高危型HPV亚型感染+低危型HPV亚型感染为主）占22.65%；36种HPV基因亚型被检出，检出率居前5位的高危型HPV亚型为HPV52、HPV16、HPV58、HPV53和HPV51；26~35岁女性的HPV感染检出率最高（25.07%），其次为36~45岁女性（24.45%）和46~55岁女性（20.96%）。结论 2018—2020年江苏省扬州市妇幼保健院就诊女性HPV感染以单一型感染、高危型感染为主，其中以HPV52、HPV16、HPV58、HPV53和HPV51基因亚型多见，扬州地区女性预防接种宜选用针对亚型中包含这5种亚型的HPV疫苗。Abstract:Objective To investigate the positive infection of human papillomavirus (HPV) in a hospital in Yangzhou of Jiangsu Province, and provide references for HPV prevention and control strategy as well as selection of vaccine.Methods The cervical epithelial cell samples from 56 434 women from January 2018 to December 2020 were selected, and 37 HPV subtypes were tested by gene amplification and diversion hybrid.Results A total of 12 900 HPV positive samples were detected, with a positive rate of 22.86%(12 900/56 434), among which single infection(mainly high-risk HPV subtypes infection) accounted for 77.35%, and multiple infections(mainly high-risk and low-risk HPV subtypes infection) for 22.65%. A total of 36 subtypes of HPV were detected, HPV 52, HPV16, HPV58, HPV53 and HPV51 ranked the top five in detection rate. The detection rate of HPV infection was the highest in women aged 26 to 35 (25.07%), followed by women aged 36 to 45 (24.45%) and women aged 46 to 55 (20.96%).Conclusion HPV positive Females in Yangzhou Maternal and Child Health Care Hospital of Jiangsu Province from 2018 to 2020 are mainly infected by single and high risk subtypes, HPV 52, HPV16, HPV58, HPV53 and HPV 51 gene subtypes are commonly seen. Therefore, HPV vaccines for these 5 subtypes should be selected for women in Yangzhou.
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Keywords:
- human papillomavirus /
- genotyping /
- subtype /
- vaccine /
- infection
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乳腺癌是女性常见的癌症类型，也是继肺癌后导致女性癌症死亡的重要原因[1]。外科手术、放疗和化疗等能够提高乳腺癌患者的生存率，但乳腺癌是异质性很大的肿瘤，综合治疗后仍有部分患者会复发及转移[2]。目前，乳腺癌多采用影像学筛查和免疫组织化学(IHC)进行诊断。IHC可表征肿瘤组织中细胞内抗原的表达，在预后和治疗决策中起着关键作用[3]。但IHC也存在局限性，例如采样和分析不确定性等问题。与钼靶和磁共振成像(MRI)相比，乳腺超声具有价格低、无辐射、耐受性好等优点，以非侵入性方式捕获肿瘤特征[4]。研究[5]表明，术前癌症指标结合其他指标有助于预测乳腺癌患者的预后。本研究将临床病理特征、术前癌症指标及超声图像特征相结合，建立列线图模型并评估其效能，以提高对乳腺癌患者无进展生存期(PFS)的个性化预测价值，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2011年11月—2015年12月在南通大学附属医院接受手术治疗的260例女性乳腺癌患者的临床资料。纳入标准: ①经病理证实原发肿瘤为乳腺癌者; ②接受过术前超声检查者; ③接受过术前癌症指标检查者。排除标准: ①接受任何新辅助治疗者; ②合并恶性肿瘤或既往有恶性肿瘤病史者。
1.2 临床病理特征
本研究通过电子化病历记录了所有患者的临床病理特征，包括诊断时的年龄、病灶象限、组织分级、病理类型、脉管浸润、TNM分期、淋巴结转移、肿块最大径、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、Ki-67以及人类表皮生长因子受体2(HER-2)。肿块最大径以2 cm作为阈值，依据是《美国癌症联合委员会TNM分期(第8版)》中原发肿瘤(T)分期标准; Ki-67的表达是以14%作为分界值，依据是《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊断指南2020版》结合本院实验室实际情况。
1.3 癌症指标
采集患者静脉血3 mL并分离血清。本研究采用美国雅培ARCHITECT I2000S全自动化学发光仪测定癌症指标，包括癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原153(CA153)。试剂盒均为仪器配套试剂，由各公司提供。
1.4 超声特征
超声检查应用Vision Preirus(HITACHI, 日本)和ACUSON Sequoia 512(SIEMENS, 美国)彩色多普勒超声仪和线阵变频探头(4~14 MHz), 获取二维图像并存储图像相关信息，包括乳腺肿块的形态、生长方向、边界、边缘、后方回声、内部钙化、声晕以及内部回声，采用美国放射学会-乳腺影像报告和数据系统(ACR BI-RADSⓇAtlas)第4版及第5版进行分析。
1.5 随访和预后评估
本研究通过电话咨询、医保记录以及最近的医疗记录收集癌症患者生存信息和随访数据，每例患者至少随访5年。PFS的定义是从手术到疾病进展或患者因任何原因死亡的时间。
1.6 统计学分析
采用X-tile软件(3.6.1版，耶鲁大学，美国)，通过Log-rank χ2统计数据中的最小P值来确定连续性变量的最佳分界点，从而将其转换为分类变量。本研究选取的截断值: CEA为2.1 ng/mL, CA199为5.1 U/mL, CA125为7.0 U/mL, CA153为18.7 U/mL。采用SPSS 26.0统计软件及R4.0.4统计软件分析数据，计数资料均以[n(%)]表示; 通过单因素Cox比例危险回归模型评估患者的预后以确定相关的独立预测因素，并对独立预后因素绘制Kaplan-Meier曲线，并通过Log-rank检验进一步验证。以多因素Cox比例危险回归模型进一步筛选出独立影响因素，建立最终的列线图模型。绘制受试者工作特征(ROC)曲线确定其曲线下面积(AUC)。通过有放回的自抽样1 000次的Bootstrap方法进一步计算一致性指数(C-index)以量化评价列线图的分辨性能，并绘制列线图的3年及5年的校准曲线，评估理想预测值与实际预测值之间的精准度。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床病理特征、癌症指标及超声征象与预后的单因素Cox回归分析
截至最后随访日期, 260例乳腺癌患者中共计61例(23.4%)发生疾病进展事件。单因素Cox回归模型分析结果显示，脉管浸润、肿块最大径、淋巴结转移、TNM分期以及ER与PFS具有相关性(P < 0.05), 见表 1。乳腺癌患者癌症指标与PFS的单因素Cox回归分析结果表明, CEA (P=0.035)、CA125 (P=0.008)和CA153(P=0.001)水平升高者的预后更差，见表 2。超声参数与乳腺癌患者PFS的单因素Cox回归分析结果显示，生长方向是PFS的预后因素(P < 0.001), 见表 3。各项参数与预后有关的Kaplan-Meier生存曲线，见图 1。
表 1 乳腺癌患者临床病理参数与5年PFS的单因素Cox回归分析临床病理参数 否(n=199) 是(n=61) P n 比率/% n 比率/% 年龄 ≤55岁 101 50.8 29 47.5 0.770 >55岁 98 49.2 32 52.5 病灶象限 内上 39 19.6 12 19.7 0.886 内下 15 7.5 4 6.6 中央 35 17.6 9 14.8 外下 22 11.1 10 16.3 外上 88 44.2 26 42.6 组织分级 Ⅰ~Ⅱ级 113 56.8 35 57.4 0.551 Ⅲ级 69 34.7 25 41.0 NA 17 8.5 1 1.6 病理类型 浸润性导管癌 160 80.4 53 86.9 0.255 其他类型 39 19.6 8 13.1 脉管浸润 否 180 90.5 49 80.3 0.035 是 19 9.5 12 19.7 肿块最大径 ≤2 cm 109 54.8 16 26.2 < 0.001 >2 cm 90 45.2 45 72.8 淋巴结转移 否 123 61.8 20 32.8 < 0.001 是 76 38.2 41 67.2 TNM分期 0~Ⅱ期 160 80.4 37 60.7 0.001 Ⅲ期 39 19.6 24 39.3 ER 阴性 52 26.1 24 39.3 0.037 阳性 147 73.9 37 60.7 PR 阴性 73 36.7 28 45.9 0.197 阳性 126 63.3 33 54.1 HER-2 阴性 139 11.6 36 59.0 0.060 阳性 37 69.8 18 29.5 NA 23 18.6 7 11.5 Ki-67 ≤14 35 17.6 5 8.2 0.083 >14 164 82.4 56 91.8 ER: 雌激素受体; PR: 孕激素受体; HER-2: 人类表皮生长因子受体2; NA: 缺失数据。 表 2 乳腺癌患者癌症指标与5年PFS的单因素Cox回归分析癌症指标参数 否(n=199) 是(n=61) P n 比率/% n 比率/% CEA ≤2.1 ng/mL 130 65.3 31 50.8 0.035 >2.1 ng/mL 60 30.2 27 44.3 NA 9 4.5 3 4.9 CA199 ≤5.1 U/mL 84 42.2 20 32.8 0.186 >5.1 U/mL 103 51.8 37 60.6 NA 12 6.0 4 6.6 CA125 ≤7.0 U/mL 62 31.2 8 13.1 0.008 >7.0 U/mL 127 63.8 49 80.3 NA 10 5.0 4 6.6 CA153 ≤18.7 U/mL 179 89.9 44 72.1 0.001 >18.7 U/mL 17 8.6 15 24.6 NA 3 1.5 2 3.3 CEA: 癌胚抗原; CA: 糖类抗原; NA: 缺失数据。 表 3 乳腺癌患者超声参数与PFS的单因素Cox回归分析超声参数 否(n=199) 是(n=61) P n 比率/% n 比率/% 形态 规则 18 9.0 2 3.3 0.152 欠规则 181 91.0 59 96.7 生长方向 平行 188 94.5 38 62.3 < 0.001 垂直 11 5.5 23 37.7 边界 清晰 64 32.2 15 24.6 0.235 模糊 135 67.8 46 75.4 边缘 光滑/分叶 21 10.6 10 16.4 0.206 成角/毛刺 178 89.4 51 83.6 后方回声 不变 99 49.8 27 44.3 0.650 增强 47 23.6 14 22.9 衰减 53 26.6 20 32.8 钙化 无 89 44.7 27 44.3 0.952 有 110 55.3 34 55.7 声晕 无 153 76.9 49 80.3 0.578 有 46 23.1 12 19.7 内部回声 高回声/等回声 11 5.5 3 4.9 0.899 低回声 183 92.0 56 91.8 极低回声 5 2.5 2 3.3 ![]()
图 1 基于PFS的乳腺癌患者Kaplan-Meier生存曲线A: 基于脉管浸润的PFS生存曲线; B: 基于肿块最大径的PFS生存曲线 C: 基于淋巴结转移的PFS生存曲线; D: 基于TNM分期的PFS生存曲线; E: 基于ER的PFS生存曲线; F: 基于CEA的PFS生存曲线; G: 基于CA125的PFS生存曲线; H: 基于CA153的PFS生存曲线; I: 基于生长方向的PFS生存曲线。2.2 乳腺癌患者PFS的多因素Cox回归分析
乳腺癌患者PFS的多因素Cox回归分析表明，肿块最大径(HR=2.468, 95%CI为1.358~4.488, P=0.003)、淋巴结转移(HR=1.828, 95%CI为1.005~3.323, P=0.048)、ER(HR=2.096, 95%CI为1.187~3.700, P=0.011)、CA125(HR=2.245, 95%CI为1.043~4.830, P=0.039)、CA153(HR=2.093, 95%CI为1.111~3.943, P=0.022)以及生长方向(HR=5.124, 95%CI为2.885~9.100, P < 0.01)是其独立预后因素。基于独立预后因素绘制乳腺癌患者5年PFS的ROC曲线下面积为0.844, 见图 2。
2.3 预测列线图模型的建立及验证
根据肿块最大径、淋巴结转移、ER、CA125、CA153及生长方向6个指标建立PFS列线图预测模型，对应的3、5、10年疾病无进展生存率分别为0.90~0.99、0.80~0.99、0.70~0.99, 其C-index为0.793(95%CI为0.736~0.850)。该模型3、5年的校准曲线在理想预测值和实际预测值之间拟合度良好，显示出较好的一致性。见图 3。
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图 3 乳腺癌患者术后3年、5年及10年PFS列线图预测模型及校准曲线A: 联合肿块最大径、淋巴结转移、ER、CA125、CA153和生长方向预测乳腺癌术后3、5、10年PFS的列线图; B: 乳腺癌术后3年PFS的校准曲线; C: 乳腺癌术后5年的PFS校准曲线。B、C图中黑色实线代表实际预测模型，红色线代表理想预测模型; 垂直竖线代表 95%置信区间。3. 讨论
乳腺癌是目前全球范围内女性发病率最高的癌症，且呈逐年升高趋势[1]。临床阶段和分子分型是影响治疗决策和预测乳腺癌预后的主要因素，但这种分类不能满足特定亚组的医学需求，因此迫切需要额外的生物标记物来指导治疗和评估预后[6]。研究[7]认为，肿块直径越大、淋巴结发生转移、组织分级越高以及脉管浸润与乳腺癌患者的不良预后密切相关。此外, ER通常被认为是乳腺癌的保护性受体，其阳性表达代表预后较好[8], 这与本研究结果一致。其他被认为与预后有关的因素如组织分级、HER-2, 在本研究中并未显示与PFS有显著相关性，这可能是部分患者的临床病理资料缺失造成的统计误差所致，需要进一步扩大样本量研究分析。此外, PR也未显示与PFS有显著相关性，可能是本研究只统计了乳腺癌患者的PFS, 未能进一步统计特异性生存期，导致了部分病理数据与预后之间的统计学偏差。SHAO Y等[9]分析乳腺癌患者预后的单因素指标，结果显示ER、PR与无复发生存期无显著差异，但与总体生存期有相关性。
乳腺癌中的血清肿瘤标志物如CEA和CA153, 已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于乳腺癌肿瘤监测[10]。CA153是乳腺癌的代表性肿瘤标志物，是Mucin-1基因家族的产物[11]。研究[12-13]发现，在大多数具有远处转移的乳腺癌患者中发现血清CA153水平升高，并认为其与不良预后高度相关。本研究选取CA153的截断值为18.7 U/mL。IBCSG试验[14]收集了CA153截断值，但目前尚无明确的结论，其他研究的临界值范围为22~60 U/mL。MUC16是卵巢癌及乳腺癌中多种细胞生存通路的关键调控因子, CA125是MUC16基因的产物，在卵巢癌和乳腺癌中过表达，从而促进肿瘤的生长、转移和侵袭[15]。然而，目前CA125对乳腺癌的确切影响仍不明确。研究[16]报道, CA125可监测乳腺癌患者的复发转移，并且似乎可以在病程中提供预测性信息。本研究表明，乳腺癌患者术前CA125及CA153高表达预示着肿瘤复发转移更早和生存周期更短。
超声是临床最常用于评价乳腺肿块的影像学方法之一，有研究[17-18]表明超声能够有效反映乳腺癌肿瘤生长情况并鉴别良恶性，是一种预测潜在复发转移风险的方法，但目前还缺乏系统性的研究分析。本研究中，相比于无进展患者，发生疾病进展的患者肿块在声像图上更倾向于表现为垂直生长(HR=5.124, 95%CI为2.885~9.100, P < 0.01), 这可能与垂直方向生长的乳腺肿瘤增殖活性和攻击性更强有关[19-20]。WANG H等[21]研究发现，肿块生长方向与三阴性乳腺癌患者的RFS(HR=3.24, 95%CI为1.66~6.31, P=0.001)及BCSS(HR=7.03, 95%CI为3.20~15.44, P < 0.01)密切相关。GUO Q等[22]报道，高危患者更容易在超声图像上呈现出垂直生长、边缘成角、较高的CDFI分级。乳腺肿块呈垂直生长这一影像学特征表明癌细胞突破正常乳腺组织水平生长，从而侵犯周围正常乳腺组织，肿块的侵袭能力和迁移能力更强，患者转移和复发的风险也随之增高[23]。
本研究提出的综合列线图预测模型可以减少混杂因素的影响，本研究中列线图预测模型的AUC为0.844, 显著高于其他单一因素的AUC, 说明综合预测效率优于其他单独预测方法。本研究的优势: 可视化列线图模型中综合了临床病理特征、术前癌症指标及术前超声图像特征等各个方面，该模型不仅具有较高的临床应用性能，各项指标也具有较高的经济价值，而且内部验证一致性较高, C-index为0.793(95%CI为0.736~0.850)。本研究的局限性: 本研究为回顾性、单中心研究，可能导致研究人群基本特征不可避免地存在偏倚; 本研究总体样本量相对较小。
综上所述，本研究确定肿块最大径、淋巴结转移、ER、CA125、CA153和生长方向是乳腺癌患者PFS的独立预后因素，并建立相关的列线图预测模型，为乳腺癌患者生存评估、辅助治疗和术后长期管理提供参考。
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表 1 2018年—2020年HPV基因亚型分布
项次 类型 HPV亚型 2018年 2019年 2020年 合计 占比/% 高危型 HPV16 769 653 514 1 936 12.44 HPV18 495 268 241 1 004 6.45 HPV31 180 191 137 508 3.26 HPV33 316 212 189 717 4.61 HPV35 95 89 50 234 1.50 HPV39 170 339 310 819 5.26 HPV45 58 91 72 221 1.42 HPV51 417 430 310 1 157 7.43 HPV52 1 068 912 847 2 827 18.16 HPV53 549 691 466 1 706 10.96 HPV56 233 184 184 601 3.86 HPV58 745 662 526 1 933 12.42 HPV59 99 104 88 291 1.87 HPV66 208 170 165 543 3.49 HPV68 354 263 174 791 5.08 HPV26 0 0 41 41 0.26 HPV73 40 24 8 72 0.46 HPV82 69 56 41 166 1.07 合计 5 865 5 339 4 363 15 567 100.00 低危型 HPV6 150 127 116 393 5.99 HPV11 106 69 88 263 4.01 HPV42 105 43 48 196 2.99 HPV43 91 35 14 140 2.13 HPV44 167 120 98 385 5.87 HPV81(CP8304) 457 302 301 1 060 16.15 HPV34 84 82 62 228 3.47 HPV40 159 17 14 190 2.90 HPV54 349 417 362 1 128 17.19 HPV55 38 87 83 208 3.17 HPV61 356 339 187 882 13.44 HPV67 17 11 9 37 0.56 HPV69 8 25 4 37 0.56 HPV70 187 139 183 509 7.76 HPV71 82 89 100 271 4.13 HPV72 4 10 2 16 0.24 HPV83 34 34 7 75 1.14 HPV84 220 159 166 545 8.30 合计 2 614 2 105 1 844 6 563 100.00 多重感染者的各HPV亚型均分别计数。 
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表 2 不同年龄段女性的HPV感染检出情况
组别 n HPV亚型/项次 HPV感染/例 感染检出率/% 低危型 高危型 合计 ≤25岁组 2 400 156 697 853 429 17.88 26~35岁组 17 917 2 168 5 300 7 468 4 492 25.07 36~45岁组 15 623 2 037 4 123 6 160 3 820 24.45 46~55岁组 14 439 1 717 3 680 5 397 3 026 20.96 ＞55岁组 6 055 485 1 767 2 252 1 133 18.71 合计 56 434 6 563 15 567 22 130 12 900 22.86 多重感染者的各HPV亚型项次均分别计数。
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