Effect of urinary kallidinogenase combined with butylphthalide in patients with atherosclerotic cerebral infarction
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摘要:目的 探讨尤瑞克林联合丁苯酞对动脉粥样硬化性脑梗死患者血清脑源性神经营养因子(BDNF)及侧支循环的影响。方法 对在河北省石家庄市人民医院接受治疗的200例动脉粥样硬化性脑梗死患者进行分析，并随机分为观察组和对照组，每组100例。对照组给予丁苯酞治疗，观察组给予丁苯肽联合丁苯酞治疗。比较2组临床疗效、日常生活能力(ADL)评分、缺血低灌注区、侧支循环脑血流量(CBF)和BDNF水平。结果 治疗后, 2组患者血清BDNF水平、ADL评分、CBF均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组缺血低灌注区面积小于治疗前，且观察组小于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组总有效率为93.00%, 高于对照组的83.00%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。结论 尤瑞克林联合丁苯酞治疗动脉粥样硬化性脑梗死患者疗效显著，可有效提高BDNF水平及生活能力，改善侧支循环，减少缺血低灌注区面积。Abstract:Objective To investigate the effects of urinary kallidinogenase combined with butylphthalide on serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and collateral circulation in patients with atherosclerotic cerebral infarction.Methods A total of 200 patients with atherosclerotic cerebral infarction in Shijiazhuang People′s Hospital of Hebei Province were analyzed and randomly divided into observation group and control group, with 100 cases in each group. The control group was treated with butylphthalide, and the observation group was given urinary kallidinogenase combined with butylphthalide. Clinical efficacy, activities of daily living (ADL) score, ischemic hypoperfusion area, cerebral blood flow (CBF) of collateral circulation and BDNF level were compared between the two groups.Results After treatment, the serum BDNF level, ADL score and CBF of the two groups were significantly higher than those before treatment, and the observation group was significantly higher than the control group (P < 0.05); the ischemic hypoperfusion area in the two groups was significantly smaller than before treatment, and the observation group was significantly smaller than the control group (P < 0.05); the total effective rate of the observation group was 93.00%, which was significantly higher than 83.00% of the control group (P < 0.05).Conclusion Urinary kallidinogenase combined with butylphthalide has a significant therapeutic effect in patients with atherosclerotic cerebral infarction, which can effectively enhance the level of BDNF and living ability, improve collateral circulation, and reduce the area of ischemia-reperfusion area.
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颈椎病是一种以退行性病理改变为基础的临床常见慢性病[1], 主要由于颈椎长期受损、韧带增厚、骨质增生或椎间盘脱出等引发的一系列功能障碍造成，多见于中老年人。颈椎病的临床症状较复杂，与病变部位、个体差异及组织受累程度有关，可表现为下肢乏力、上肢无力、手指发麻、颈背疼痛以及恶心、呕吐，严重者可表现为吞咽困难、心动过速以及视物模糊等症状[2]。若不及时治疗，颈椎病可引发多种并发症，其中以高血压最为常见[3], 二者并存时称为颈性高血压。目前临床多采用药物、运动疗法、按摩以及理疗方式治疗颈性高血压，但效果并不明显，故亟需寻求更为有效的治疗方式。相关研究[4]表明，针刀松解术治疗颈椎病的效果较好，但治疗方案尚未统一。星状神经节阻滞为临床常用的疼痛治疗方法，对头颈部疼痛的疗效较好[5], 但关于其对颈性高血压疗效的研究较少。本研究观察针刀松解术与星状神经节阻滞联合治疗颈性高血压的临床疗效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年7月—2019年8月秦皇岛市中医医院收治的136例颈性高血压患者作为研究对象。诊断标准: ①血压较高且波动情况与颈椎病症状有关; ②睡姿不正确、长期伏案工作及长期慢性劳损、慢性起病且发作较多; ③有猝倒病史及椎-基底动脉缺血症; ④降压药及心血管药疗效不佳; ⑤颈椎X线检查示椎体间关节失稳，钩椎关节增生; ⑥排除神经功能症、眼源性及外耳源性眩晕、颅内肿瘤等疾病。纳入标准: ①经相关检查，符合《实用脊柱病学》[6]交感型颈椎病诊断标准者; ②符合《高血压病的监测与诊治》[7]高血压诊断标准者; ③收缩压140~159 mmHg、舒张压90~99 mmHg，且符合治疗适应证者; ④患者及其家属知晓本研究内容且自愿参与。排除标准: ①合并严重器官功能障碍者; ②恶性肿瘤患者; ③有过敏史及晕针史者; ④哺乳期或妊娠期女性; ⑤期间使用其他药物治疗者。采用随机数字表法将136例患者分为实验组和对照组，每组68例。对照组男38例，女30例; 病程1.2~2.0年，平均(1.43±0.15)年; 年龄34~65岁，平均(52.46±3.24)岁。实验组男39例，女29例; 病程1.1~1.9年，平均(1.44±0.15)年; 年龄32~64岁，平均(52.74±3.25)岁。2组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组给予星状神经节阻滞治疗。患者取仰卧位，肩下垫枕，充分暴露颈部，嘱患者微张口，以放松颈部肌肉。常规消毒铺巾后，触及颈动脉搏动(C6横突水平)，外推胸锁乳突肌及其深面的颈动静脉鞘并使其与气管分开，下压可触及C6横突前结节，用3.8 cm长的25G穿刺针垂直刺入，可触及骨质，退针少许，回吸无血、气体、脑脊液，即可注射0.6%利多卡因6~8 mL。密切观察患者情况，若有不良反应，及时对症处理。对于肥胖、颈短等较难穿刺的患者，采用B超辅助引导穿刺，以提高成功率，减少并发症。10~15 min后，患者出现霍纳征即表示神经阻滞成功, 1次/d, 左右交替开展，连续5次为1个疗程，连续治疗3个疗程，每2个疗程间隔2 d。
实验组在对照组基础上加用针刀松解术。患者反向坐在靠背椅上，双手扶椅背，前额枕在上面。对肩颈部压痛点进行标记，使用“T”形小针刀在局部麻醉下于肌紧张点、压痛点垂直皮肤进针，对粘连组织进行分层剥离与松解，感针下松解后出针。术后患者取侧卧位，按揉颈部放松，为避免损伤，不可用力过度，再提拿两侧肩部，反复揉搓几次(从肩部至前臂)。观察20 min无异常，患者即可离开。患者治疗期间应尽量多卧床休息，注意枕头高度及睡姿，避免颈部疲劳，并加强颈、胸背部薄弱无力肌肉的康复锻炼。针刀治疗每周1次, 3~5次为1个疗程。患者术后口服阿莫西林3 d进行常规抗感染治疗。
1.3 观察指标
主要指标: ①参照《实用脊柱病学》[6]和《高血压病的监测与诊治》[7], 评估2组患者的治疗总有效率。显效，经相关治疗后，患者肌肉功能恢复正常，临床症状消失，且随访半年未复发，舒张压和(或)收缩压至少下降30 mmHg; 有效，经相关治疗后，患者肌肉功能恢复正常，临床症状明显改善，收缩压至少下降20 mmHg, 或舒张压和(或)收缩压下降至正常范围内但下降幅度未达到10 mmHg; 无效，经相关治疗后，患者肌肉功能及临床症状并无改善甚至加重，血压下降未达到以上标准。②血压水平，治疗前后分别使用水银血压计于上午9: 00前由同一护理人员测量患者坐位、同侧肱动脉血压水平3次(间隔5 min), 取3次测量结果的平均值。③颈椎疼痛程度及功能，治疗前后分别采用视觉模拟评分法(VAS)和颈椎功能障碍指数量表(NDI)评估患者颈椎疼痛情况及功能。VAS评分为0~10分，分值越高表明疼痛程度越高; NDI包括个人护理、头痛、疼痛强度、阅读、集中注意力及提起重物等10项内容，共50分，分值越高表明颈椎功能障碍越严重。
次要指标: ①分别于治疗前后记录2组血流动力学指标[动脉血管内径(VD)、平均血流速度(MFV)、动脉收缩期血流量峰值(PSV)和动脉舒张末期血液流速(EDV)]水平。②分别于治疗前、2个疗程后、治疗结束后采集患者右颈内静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清炎性因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)]水平。③治疗前后采用简易智力状态检查量表(MMSE)评分评估2组患者认知功能。MMSE评分总分30分，分值越高表示认知功能越好。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计数资料采用[n(%)]描述，组间比较行卡方检验; 疼痛评分、血流动力学指标、颈椎功能评分、血压水平及血清炎性因子水平等计量资料以(x±s)描述，组间比较行t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 治疗总有效率
实验组治疗总有效率为98.53%, 高于对照组的85.29%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组治疗总有效率比较[n(%)]组别 n 显效 有效 无效 总有效 实验组 68 45(66.18) 22(32.35) 1(1.47) 67(98.53)* 对照组 68 34(50.00) 24(35.29) 10(14.71) 58(85.29) 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 血压水平
治疗后, 2组舒张压、收缩压均低于治疗前，且实验组舒张压、收缩压低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组血压水平比较(x±s)dwsTable 2. mmHg组别 n 舒张压 收缩压 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 实验组 68 102.58±10.52 79.43±7.24*# 155.64±12.78 120.57±9.11*# 对照组 68 103.42±10.67 86.37±8.53* 156.12±12.86 135.49±10.91* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 治疗前后颈椎功能及疼痛情况
治疗前, 2组NDI评分、VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组NDI评分、VAS评分均低于治疗前，且实验组低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组颈椎功能及疼痛情况比较(x±s)分 组别 n NDI评分 VAS评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 实验组 68 27.89±3.56 16.27±2.12*# 5.67±1.32 2.13±1.02*# 对照组 68 28.12±3.58 21.76±2.34* 5.71±1.34 3.42±1.11* NDI: 颈椎功能障碍指数量表; VAS: 视觉模拟评分法。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较，#P < 0.05。 2.4 治疗前后血流动力学指标变化
治疗后, 2组血流动力学指标VD、MFV、PSV、EDV水平均高于治疗前，且实验组VD、MFV、PSV、EDV水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组治疗前后血流动力学指标水平比较(x±s)组别 n VD/mm MFV/(mL/min) PSV/(cm/s) EDV/(cm/s) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 实验组 68 2.12±0.32 4.57±0.86*# 105.76±30.24 172.64±36.74*# 32.15±4.62 45.76±5.74*# 14.76±2.86 21.32±3.67*# 对照组 68 2.13±0.32 3.46±0.62* 105.24±30.11 141.26±33.41* 32.23±4.65 36.78±5.12* 14.65±2.81 17.62±3.24* VD: 动脉血管内径; MFV: 平均血流速度; PSV: 动脉收缩期血流量峰值; EDV: 动脉舒张末期血液流速。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。2.5 血清炎性因子水平
2个疗程后、治疗结束后, 2组血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平均低于治疗前，且实验组水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗结束后, 2组血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平均低于治疗2个疗程后，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。
表 5 2组治疗前后血清炎性因子水平比较(x±s)pg/mL 组别 时点 实验组(n=68) 对照组(n=68) IL-1β 治疗前 21.26±4.52 21.54±4.54 2个疗程后 16.75±3.11*△ 18.59±3.42* 治疗结束后 14.24±2.16*#△ 16.78±3.23*# IL-6 治疗前 132.56±25.64 132.74±25.65 2个疗程后 95.42±20.12*△ 116.79±22.75* 治疗结束后 62.72±18.45*#△ 82.37±21.32*# TNF-α 治疗前 38.64±9.46 38.25±9.41 2个疗程后 27.65±6.14*△ 34.78±6.58* 治疗结束后 22.76±5.34*#△ 31.58±7.32*# IL-1β: 白细胞介素-1β; IL-6: 白细胞介素-6;
TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。与治疗前比较, *P < 0.05;
与2个疗程后比较, #P < 0.05; 与对照组比较, △P < 0.05。2.6 认知功能
治疗后, 2组MMSE评分均低于治疗前，但实验组MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 6。
表 6 2组治疗前后MMSE评分比较(x±s)分 组别 n 治疗前 治疗后 实验组 68 28.76±2.42 27.11±1.13*# 对照组 68 28.45±2.38 25.78±1.06* MMSE: 简易智力状态检查量表。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 3. 讨论
颈性高血压是临床常见疾病，早期病理改变为血管痉挛引起管腔狭窄，导致血流动力学改变，使得颅内供血不足及交感神经纤维紧张引起植物神经紊乱症状[8]。目前，颈性高血压的临床治疗方法以牵引、按摩及理疗等保守疗法为主，但效果并不理想[9]。星状神经节为颈部交感神经[10], 可支配瞳孔开大肌、眼睑肌、毛细血管平滑肌及汗腺，且参与调解血管、心脏活动。相关研究[5, 10]发现，星状神经节阻滞可消除交感神经过度紧张，扩张支配区域内血管，进而增加椎动脉及颈总动脉血流量及加快血流速度，达到改善头颈部血液供应的目的，对颈椎病疗效显著。针刀松解术可通过剥离、切割及松解有害组织减轻疼痛，操作简单、见效快，且无副作用，在临床应用较广[4]。研究[11]表明，针刀松解术治疗颈椎病的效果较好。本研究实验组治疗总有效率为98.53%, 显著高于对照组的85.29%, 提示针刀松解术联合星状神经节阻滞治疗颈性高血压的效果较好。这可能是因为星状神经节阻滞可改善头颈部血液供应，而针刀松解术可调节颈部弓弦力学平衡，松解病变部位的瘢痕及粘连，破坏颈部病理构架，改善颈椎生理曲度及骨质增生，进而减轻颈椎动脉压迫。
VD、MFV、PSV、EDV是反映椎动脉血流状况的重要指标，其水平降低提示血管血流量减少[12]。VD减小，则血管血流量减少，会出现脑组织灌注减少; MFV为血管系统每分钟血流量，血流阻力增加时, MFV减少，故VD、MFV减少提示血液循环发生障碍。本研究结果显示，治疗后, 2组VD、MFV、PSV、EDV水平均显著高于治疗前，且实验组显著高于对照组; 治疗后, 2组舒张压、收缩压均显著低于治疗前，且实验组显著低于对照组。由此提示，针刀松解术联合星状神经节阻滞可有效调节患者血流动力学指标水平并降低血压。这可能是因为二者联合能够通过刺激肌肉促进代谢产物排泄及颈肩部血液循环，松解粘连组织，化解肌肉痉挛，增大局部血流量，扩张血管，进而改善局部血液循环，降低血压。
血清炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-6广泛参与神经系统疾病的生理病理过程，手术、炎症、创伤等均可导致炎性因子应激性释放，低水平IL-1β可发挥免疫调节作用，高水平IL-1β、IL-6可引发全身炎性反应[13-14]。TNF-α由巨噬细胞及脂肪细胞分泌[15], 可直接杀伤肿瘤细胞，其水平升高提示炎症反应及血管受损。NDI和VAS是临床评估患者颈椎功能及疼痛程度的常用方法[16], MMSE则为临床评估患者认知功能缺损程度的常用方法。本研究发现，治疗后, 2组NDI评分、VAS评分显著低于治疗前，且实验组显著低于对照组; 2个疗程后、治疗结束后, 2组血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平显著低于治疗前，且实验组水平显著低于对照组; 治疗后，2组MMSE评分均显著低于治疗前，但实验组评分显著高于对照组。由此提示，针刀松解术联合星状神经节阻滞治疗颈性高血压可有效降低患者血清炎性因子水平，改善颈椎功能，保护认知功能，减轻疼痛程度。推测可能原因，二者联合应用能够促进抗炎细胞分泌，抑制促炎因子释放，进而减轻炎症反应和疼痛，改善患者椎体功能。但本研究未观察针刀松解术联合星状神经节阻滞对颈性高血压患者远期预后的影响效果，未来有待进一步深入研究。
综上所述，针刀松解术联合星状神经节阻滞治疗颈性高血压安全有效，可降低患者血清炎性因子及血压水平，调节血流动力学指标水平，减轻疼痛程度，改善颈椎功能，保护认知功能。
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表 1 2组临床疗效[n(%)]
组别 n 痊愈 显效 有效 无效 总有效 观察组 100 12(12.00) 56(56.00) 25(25.00) 7(7.00) 93(93.00)* 对照组 100 5(5.00) 43(43.00) 35(35.00) 17(17.00) 83(83.00) 与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组日常生活能力评分(x±s)
分 组别 n 治疗前 治疗后 观察组 100 42.78±4.23 87.65±6.78*# 对照组 100 43.14±4.25 71.32±5.41* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组缺血低灌注区面积(x±s)
mm2 组别 n 治疗前 治疗后 观察组 100 3 324.78±235.62 2 056.98±126.34*# 对照组 100 3 278.64±230.15 2 718.62±158.76* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组脑血流量、血清BDNF水平(x±s)
组别 n 脑血流量/[mL/(100 g·min)] BDNF/(μg/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 100 50.12±3.52 65.78±4.23*# 1.65±0.45 2.94±0.84*# 对照组 100 50.89±3.41 56.37±3.84* 1.68±0.47 2.43±0.62* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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