Mechanism of docetaxel in treatment of choriocarcinoma based on network pharmacology
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摘要:目的 基于网络药理学探讨多西他赛治疗绒毛膜癌的作用靶点及信号通路。方法 通过Genecards数据库收集多西他赛、绒毛膜癌的靶点。对绒毛膜癌疾病靶点以及多西他赛药物靶点进行映射，构建作用靶点的蛋白质互作(PPI)网络模型，筛选出排名前10的Hub基因。采用Cytoscape软件建立药物-疾病靶点的网络模型。利用DAVID数据库进行基因本体论(GO)功能富集分析和京都基因和基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。结果 多西他赛、绒毛膜癌靶点分别为953、1 137个，多西他赛治疗绒毛膜癌的关键靶点包括TP53、AKT1、CASP8、STAT3等，涉及的主要KEGG通路富集分析确定信号通路包括癌症通路、细胞凋亡通路、Focal Adhesion通路、p53信号通路等。结论 多西他赛治疗绒毛膜癌是通过调节TP53、AKT1、STAT3等关键基因来调控癌症通路、细胞凋亡通路、p53信号通路等信号通路实现的。Abstract:Objective To explore the action target and signal pathway of docetaxel in treatment of choriocarcinoma based on network pharmacology.Methods The targets of docetaxel and choriocarcinoma were collected from Genecards database. The disease targets of choriocarcinoma and docetaxel drug targets were mapped, the protein-protein interaction (PPI) network model of target was constructed, and the top 10 hub genes were screened. The network model of drug-disease targets was established by Cytoscape software. DAVID database was used for gene ontology (GO) function enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) signal pathway enrichment analysis.Results A total of 953 and 1 137 targets were found for docetaxel and choriocarcinoma respectively, the key targets of docetaxel in the treatment of choriocarcinoma included TP53, AKT1, CASP8, STAT3 and etc. Determined signal paths found by KEGG pathway enrichment analysis involved cancer pathway, apoptosis pathway, Focal Adhesion pathway, p53 and other signaling pathways.Conclusion Docetaxel treating choriocarcinoma is achieved by regulating key genes such as TP53, AKT1 and STAT3 to regulate signaling pathways such as cancer pathway, apoptosis pathway and p53 pathway.
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Keywords:
- docetaxel /
- choriocarcinoma /
- signaling pathways /
- network pharmacology /
- mechanism /
- action targets
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糖尿病(DM)是一种慢性非传染性疾病，其中2型糖尿病(T2DM)为DM的主要类型，是心血管疾病的重要危险因素[1]。T2DM患者并发的心血管疾病种类繁多，在心血管疾病的影响下，T2DM患者的生活质量受到严重影响，还可出现残疾甚至死亡[2]。自主神经病变(DAN)常发生于T2DM患者，病变可涉及周围神经、自主神经、颅神经等，而心率变异性(HRV)为连续正常心搏间期变化的变异性，HRV降低反映迷走神经活性下降或交感神经活性上升，为导致心律失常及猝死的重要危险因素[3]。HRV是衡量心脏自主神经功能的重要指标[4], 有研究[5-6]发现心脏变时功能不全与高血糖毒性作用、脂质沉积、氧化应激反应有着密切关系，且合并心脏变时功能不全患者的HRV下降[6], 故HRV降低可能是糖尿病患者DAN的早期表现。目前关于HRV变化与T2DM合并冠心病患者心功能关系的研究不多，本研究分析了T2DM合并冠心病患者HRV变化及其与心功能、冠状动脉(简称冠脉)病变程度的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1月—2020年6月本院收治的98例T2DM患者作为研究对象，将未合并冠心病的58例T2DM患者纳入T2DM组，将合并冠心病的40例T2DM患者纳入T2DM合并冠心病组。纳入标准: ①符合T2DM诊断标准者，糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%且空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L或伴典型高血糖与高血糖危象症状的患者随机血糖≥11.1 mmol/L; ②合并冠心病者符合冠心病的诊断标准[7], 有典型心绞痛症状，冠脉造影检查提示主要冠脉血管狭窄程度≥50%; ③基础心律为窦性心律，且心电图资料与各项临床资料均完整者。排除标准: ①酮症酸中毒或甲状腺疾病患者，就诊时存在DM急性并发症、应激情况者; ②合并严重肝、呼吸系统疾病或精神障碍者; ③合并先天性心脏病、严重心肺病变或伴明显认知功能障碍者。另选取健康志愿者30例纳入对照组，近3个月内均无应激情况或各系统感染史，无肝脏病变、血液系统病变、认知功能障碍或精神性疾病。所有纳入对象对本研究知情且自愿参与，本研究已经过本院医学伦理委员会审核批准。
1.2 方法
1.2.1 资料采集
搜集所有入组对象的临床资料，包括性别、年龄、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级、T2DM病程、吸烟饮酒史、体质量指数(BMI)、血糖指标(HbA1c、FBG)、肝肾功能指标[谷丙转氨酶(ALT)、谷酰转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)]、血脂指标[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]等。
1.2.2 冠心病病变评估
心功能分级参照NYHA分级进行评估，分为Ⅰ级(活动量不受限，一般活动不会引起呼吸困难、心绞痛、心悸或疲乏症状)、Ⅱ级(体力活动轻微受限，休息时无自觉症状，但一般活动可引起心悸、呼吸困难、疲乏或心绞痛表现)、Ⅲ级(体力活动明显受限，小于一般活动即可引起心悸、呼吸困难、疲乏或心绞痛表现)、Ⅳ级(难以从事任何体力劳动，休息状态下仍可见心悸、呼吸困难、疲乏或心绞痛症状，且活动后加剧)；同时依据血管病变支数分为单支、双支、多支病变。
1.2.3 HRV相关参数测定
纳入对象均行24 h动态心电图检查(T2DM合并冠心病组于术前进行检查)，以12导联动态心电图分析系统(美国迪姆软件有限公司)连续记录，采用QHRV1-心率变异分析软件(QHRV Pro+HW6型，购自加拿大Medeia公司)回放系统与人工对话分析相结合，去除异位搏动干扰，测定HRV相关参数。HRV时域参数中, 24 h正常R-R间期标准差(SDNN)即所有窦性NN间期的标准差(QHRV系统定义的正常值下限为40 ms)，全程相邻RR间期差值的均方根(rMSSD)即相邻NN间期的均方根，全部相邻的RR间期差值大于50 ms的百分数(PNN50)即相邻NN间期差值>50 ms的个数占窦性心搏个数百分比; HRV频域参数包括极低频功率(VLF)、低频功率(LF)、高频功率(HF)。
1.3 观察指标
① 比较3组一般资料; ②比较3组入院时HRV参数变化; ③比较T2DM合并冠心病患者中不同心功能分级、冠脉病变程度者的HRV参数; ④分析T2DM合并冠心病患者HRV参数与心功能分级、冠脉病变程度的相关性。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验，计量资料以(x±s)表示，行独立样本t检验、单因素方差分析或LSD-t检验，相关性分析采用Spearman相关分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组一般资料比较
3组HbA1c、FBG比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 3组其他一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组一般资料比较(x±s)指标 T2DM组(n=58) T2DM合并冠心病组(n=40) 对照组(n=30) χ2/F/t P 性别 男 30(51.72) 23(57.50) 16(53.33) 0.324 0.851 女 28(48.28) 17(42.50) 14(46.67) 年龄/岁 61.81±6.01 60.93±6.92 62.10±6.45 0.344 0.709 NYHA分级 Ⅰ级 21(36.21) 9(22.50) — 4.168 0.244 Ⅱ级 19(32.76) 11(27.50) — Ⅲ级 14(24.14) 14(35.00) — Ⅳ级 4(6.90) 6(15.00) — T2DM病程/年 6.51±0.68 6.72±0.59 — 1.555 0.123 吸烟饮酒史 16(27.59) 9(22.50) 7(23.33) 0.384 0.825 BMI/(kg/m2) 23.32±2.79 24.23±2.24 24.30±2.13 2.280 0.107 HbA1c/% 7.10±0.75 6.44±0.79 5.34±0.57 58.264 < 0.001 FBG/(mmol/L) 9.25±1.10 9.76±1.06 5.68±0.62 168.070 < 0.001 ALT/(IU/L) 13.45±2.13 13.86±1.45 13.20±1.06 1.320 0.271 AST/(IU/L) 8.21±0.77 7.91±0.83 8.05±0.71 1.804 0.169 BUN/(mmol/L) 6.01±0.67 6.03±0.70 5.97±0.71 0.061 0.941 Scr/(μmol/L) 72.62±7.06 74.12±8.01 74.45±7.64 0.774 0.463 TC/(mmol/L) 3.98±0.37 4.13±0.43 3.95±0.53 1.955 0.146 TG/(mmol/L) 1.66±0.19 1.70±0.15 1.74±0.17 2.347 0.100 LDL-C/(mmol/L) 3.50±0.34 3.42±0.34 3.36±0.45 1.441 0.241 HDL-C/(mmol/L) 1.29±0.15 1.31±0.12 1.31±0.16 0.191 0.826 NYHA: 美国纽约心脏病学会; T2DM: 2型糖尿病; BMI: 体质量指数; HbA1c: 糖化血红蛋白; FBG: 空腹血糖;
ALT: 谷丙转氨酶; AST: 谷酰转氨酶; BUN: 尿素氮; Scr: 肌酐; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯;
LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇。2.2 3组HRV参数比较
T2DM组、T2DM合并冠心病组SDNN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF低于对照组，且T2DM合并冠心病组SDNN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF低于T2DM组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 3组HRV参数比较(x±s)组别 SDNN/ms rMSSD/ms PNN50/% VLF/ms2 LF/ms2 HF/ms2 对照组(n=30) 118.68±10.22 40.58±3.67 7.28±0.89 120.87±14.18 147.14±16.11 168.82±18.03 T2DM组(n=58) 90.82±9.49* 32.50±3.56* 5.18±0.56* 91.35±5.18* 90.97±9.40* 94.86±9.72* T2DM合并冠心病组(n=40) 83.49±9.82*# 27.47±4.52*# 3.97±1.14*# 85.84±10.29*# 83.27±7.49*# 88.24±11.36*# SDNN: 24 h正常R-R间期标准差; rMSSD: 全程相邻RR间期差值的均方根; PNN50: 全部相邻的RR间期差值大于50 ms的百分数;
VLF: 极低频功率; LF: 低频功率; HF: 高频功率。与对照组比较, * P < 0.05; 与T2DM组比较, #P < 0.05。2.3 不同NYHA分级患者HRV参数比较
T2DM合并冠心病组患者NYHA分级结果显示, Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级分别为9、11、14、6例。随着NYHA分级的升高, T2DM合并冠心病患者SDNN、rMSSD、PNN50、HF下降，差异有统计学意义(P < 0.05), 而VLF、LF变化差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 不同NYHA分级患者HRV参数比较(x±s)NYHA分级 n SDNN/ms rMSSD/ms PNN50/% VLF/ms2 LF/ms2 HF/ms2 Ⅰ级 9 88.80±9.82 29.61±3.09 4.73±0.86 82.75±7.75 82.77±6.80 98.10±10.38 Ⅱ级 11 85.68±7.88 28.78±3.62 4.47±1.03 87.83±6.98 84.17±9.05 87.70±13.12 Ⅲ级 14 82.02±10.77 27.07±5.00 3.70±0.90* 86.18±11.03 83.55±7.87 84.71±8.32* Ⅳ级 6 74.96±4.23* 22.78±3.76*# 2.55±0.69*#△ 86.03±17.00 81.73±5.80 82.69±7.86* NYHA: 美国纽约心脏病学会; SDNN: 24 h正常R-R间期标准差; rMSSD: 全程相邻RR间期差值的均方根;
PNN50: 全部相邻的RR间期差值大于50 ms的百分数; VLF: 极低频功率; LF: 低频功率; HF: 高频功率。
与Ⅰ级比较, * P < 0.05; 与Ⅱ级比较, #P < 0.05; 与Ⅲ级比较, △P < 0.05。2.4 不同冠脉病变患者HRV参数比较
T2DM合并冠心病患者中，冠脉单支、双支、多支病变分别为16、11、13例。冠脉多支病变患者SDNN、rMSSD、PNN50、HF低于单支病变、双支病变患者，双支病变患者SDNN、rMSSD、PNN50低于单支病变，差异有统计学意义(P < 0.05); 不同冠脉病变程度患者VLF、LF比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
表 4 不同冠脉病变患者HRV参数比较(x±s)冠脉病变程度 SDNN/ms rMSSD/ms PNN50/% VLF/ms2 LF/ms2 HF/ms2 单支病变(n=16) 88.19±7.78* 29.93±2.94* 4.81±0.53* 86.03±8.51 85.37±6.30 94.95±10.77* 双支病变(n=11) 83.28±9.64*# 26.83±4.40*# 4.10±1.11*# 85.33±9.98 83.35±7.59 86.67±10.69* 多支病变(n=13) 76.91±9.53 24.97±4.93 2.84±0.70 86.04±13.04 80.62±8.44 81.31±8.04 SDNN: 24 h正常R-R间期标准差; rMSSD: 全程相邻RR间期差值的均方根; PNN50: 全部相邻的RR间期差值大于50 ms的百分数;
VLF: 极低频功率; LF: 低频功率; HF: 高频功率。与多支病变比较, * P < 0.05; 与单支病变比较, #P < 0.05。2.5 HRV参数与心功能、冠脉病变程度的相关性
Spearman相关分析显示, T2DM合并冠心病患者中, SDNN、rMSSD、PNN50、HF均与NYHA分级呈显著负相关(P < 0.05), rMSSD、PNN50、HF均与冠脉病变程度呈显著负相关(P < 0.05)。见表 5。
表 5 HRV参数与心功能、冠脉病变程度的相关性HRV参数 NYHA分级 冠脉病变程度 r P r P SDNN -0.442 0.004 -0.237 0.141 rMSSD -0.456 0.003 -0.475 0.002 PNN50 -0.617 < 0.001 -0.739 < 0.001 HF -0.458 0.003 -0.519 < 0.001 HRV: 心率变异性; SDNN: 24 h正常R-R间期标准差;
rMSSD: 全程相邻RR间期差值的均方根;
PNN50: 全部相邻的RR间期差值大于50 ms的百分数;
HF: 高频功率。3. 讨论
T2DM导致的糖脂代谢紊乱是引起心血管并发症的主要原因，也是患者致残率与病死率较高的原因[8]。早期研究[9]发现, T2DM大血管病变为导致冠心病的关键因素，高血糖、胰岛素抵抗等可引起动脉粥样硬化进展，使得冠心病发病风险增加，而T2DM并发冠心病患者常因糖尿病对神经造成病理改变使得痛觉敏感度下降，此类患者常缺乏冠心病典型表现，更易发生无症状心肌缺血，严重者甚至会猝死。HRV指连续正常心搏间期变化的变异性, HRV降低提示迷走神经活性降低或交感神经活性增高，是心律失常和猝死的重要危险因素[10]。作为反映交感神经与副交感神经张力、平衡的无创性指标，已有不少学者[11-12]发现HRV与T2DM有着密切关系，HRV越低表示患者T2DM病情可能更严重, HRV参与T2DM患者的DAN。孟文全等[13]采用依帕司他治疗T2DM合并冠心病，发现患者HRV得到明显改善，提示HRV与T2DM合并冠心病患者可能也具有一定关系。
HRV参数中, PNN50、RMSSD可反映迷走神经张力，其值降低表明迷走神经张力下降, SDNN、SDANN可反映交感神经张力，当交感神经张力上升时其值升高[14]。本研究结果显示, T2DM组、T2DM合并冠心病组SDNN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF低于对照组，且T2DM合并冠心病组SDNN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF低于T2DM组，差异有统计学意义(P < 0.05), 与周侠等[15]研究结果一致，表明T2DM合并冠心病患者HRV呈降低趋势。HRV来源于心电图中RR间期的变异性，可反映自主神经系统对心脏窦房结的调节情况，间接反映心脏自主神经系统的平衡, HRV降低可作为慢性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、高血压等心血管疾病与糖尿病等的不良预后因素。BESHLIEVA D D等[16]也发现, T2DM合并冠心病患者的心血管自主神经病变(CAN)较无冠心病的T2DM患者更常见，相对风险比为3.3(95%CI为1.3~8.2)，与无CAN的患者相比, T2DM合并冠心病组中有严重CAN的患者出现多支冠脉病变的风险高4倍。本研究发现, T2DM合并冠心病患者HRV降低，可能是因为心脏受自主神经支配，自主神经中迷走神经与交感神经相互协调，继而维持正常心跳节奏与心脏正常活动，而冠心病患者的心功能受到影响，这种协调作用丧失，进而造成心功能紊乱与心律改变[17]。
本研究还显示，随着NYHA分级的升高与冠脉病变支数的增加, T2DM合并冠心病患者SDNN、rMSSD、PNN50、HF均呈下降趋势，侧面反映出HRV参数与NYHA心功能分级、冠脉病变程度有着密切关系，与既往研究[18-19]结论一致。T2DM合并冠心病患者心功能受损，可引起心脏迷走神经与交感神经张力失衡，对心脏感受器产生刺激，使交感神经张力增加，而迷走神经活动受抑制，窦房结细胞对神经体液调节反应敏感性降低[20], 因而HRV下降较单纯T2DM患者更明显。此外, T2DM合并冠心病组患者心功能Ⅱ~Ⅲ级时HRV已降低，说明无临床表现时患者心功能已开始发生变化，随着心功能下降，HRV也持续降低，说明心功能分级与HRV变化呈正比，故HRV变化可作为评价心功能的指标[21]。
本研究Spearman相关分析结果显示, T2DM合并冠心病患者的SDNN、rMSSD、PNN50、HF均与NYHA分级呈显著负相关, rMSSD、PNN50、HF均与冠脉病变程度呈显著负相关，说明HRV与T2DM合并冠心病患者心功能、冠脉病变程度有着密切关系。T2DM可造成多种细胞功能异常，如血管内皮细胞、平滑肌细胞与血小板细胞等，而这些细胞功能异常后可引起冠脉粥样硬化、促进血管内斑块形成，从而诱发冠心病，且病变范围广泛，常累及多支血管，出现多处血管弥漫性损伤，造成冠脉严重狭窄。同时，在T2DM中, DAN是由自主神经受损或结构损伤造成的重要病理改变, HRV则是心脏窦房结病理改变反映于心动周期的改变, HRV降低提示窦性心律不齐严重，心脏交感神经与迷走神经平衡性、张力增加，常提示心血管事件风险增大，副交感神经张力加剧则提示心血管事件风险低[22]。CHEN Y等[23]发现, T2DM患者中，与BG对照组相比, BG波动组的血糖波动(BGF)参数显著升高而HRV参数显著降低，平均血糖、平均BGF幅度均与SDNN相关，且BG波动组不良事件发生率、Gensini评分显著高于BG对照组。温清艳等[24]也报道，帕金森病伴慢性心力衰竭患者HRV变化对其预后有预测价值。本研究因研究条件受限，未能对HRV预测T2DM合并冠心病患者预后的价值进行分析，且本研究T2DM合并冠心病患者例数较少，有待进一步扩大样本量对HRV在T2DM合并冠心病发生与发展中的机制进行深入研究。
综上所述, HRV各参数在T2DM合并冠心病患者中呈下降趋势，且SDNN、rMSSD、PNN50、HF与心功能相关, rMSSD、PNN50、HF与冠脉病变严重程度相关。临床检测SDNN、rMSSD、PNN50、HF可提示T2DM合并冠心病患者的病变程度，为其诊疗方案的制订提供参考依据。
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