Improvement research of Fuzheng Xiaoji Decoctionon tumor growth inhibition and immune function of mice model with lung cancer
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摘要:目的 探讨扶正消积汤对肺癌荷瘤小鼠肿瘤生长及免疫功能的影响。方法 选取无特定病原体(SPF)级雄性C57BL/6小鼠30只，将其中6只正常小鼠设为对照组，另外24只通过皮下注射法构建肺癌荷瘤小鼠模型并随机分为模型组(等量生理盐水)、低剂量组(125 mg/kg扶正消积汤)、中剂量组(250 mg/kg扶正消积汤)、高剂量组(500 mg/kg扶正消积汤)，每组6只。观察肿瘤体积并绘制生长曲线; 称量并记录肿瘤的质量，计算抑瘤率; 记录胸腺指数和脾脏指数; 检测淋巴细胞转化及特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)杀伤活性; 采用流式细胞术检测外周血CD4+ T细胞、CD8+ T细胞数量; 采用酶联免疫吸附试验检测小鼠血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)水平。结果 给药第20、24、28天，不同剂量扶正消积汤组小鼠肿瘤体积均小于模型组，且高剂量组肿瘤体积小于低剂量组、中剂量组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。不同剂量扶正消积汤组小鼠的肿瘤质量低于模型组，抑瘤率高于模型组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。与对照组比较，模型组小鼠脾脏指数、胸腺指数、CD4+ T细胞水平、CD4+/CD8+值、淋巴细胞转化、CTL杀伤活性、血清TNF-α水平、IL-2水平均降低, CD8+ T细胞水平升高，差异有统计学意义(P < 0.05); 与模型组比较，中剂量组、高剂量组小鼠脾脏指数、胸腺指数、CD4+ T细胞水平、CD4+/CD8+值、淋巴细胞转化、CTL杀伤活性、血清TNF-α水平、IL-2水平均升高, CD8+ T细胞水平下降，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论 扶正消积汤可抑制肺癌荷瘤小鼠肿瘤生长，改善荷瘤小鼠免疫功能，这与其能促进CD8+ T细胞分泌IL-2、TNF-α有关。Abstract:Objective To investigate the influence of Fuzheng Xiaoji Decoction on tumor growth and immune function of tumor-bearing mice with lung cancer.Methods A total of 30 specific pathogen free (SPF) C57BL/6 male mice were selected, of which 6 normal mice were included in control group, and the other 24 tumor-bearing model mice with lung cancer by subcutaneous injection were randomly divided into model group (treated with the same dose of normal saline), low dose group (treated with 125 mg/kg Fuzheng Xiaoji Decoction), medium dose group (treated with 250 mg/kg Fuzheng Xiaoji Decoction) and high dose group (treated with 500 mg/kg Fuzheng Xiaoji Decoction), with 6 mice in each group. The tumor volume was observed and the growth curve was drawn. Tumor weight was recorded and tumor inhibition rate was calculated. Thymus index and spleen index were recorded. Lymphocyte transformation and killing activity of specific cytotoxic T lymphocyte (CTL) were detected. The numbers of CD4+ T cells and CD8+ T cells in peripheral blood were detected by flow cytometry. Levels of serumtumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-2 (IL-2) in mice were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.Results On the 20th, 24th and 28th day after administration, the tumor volumes of mice in different doses of Fuzheng Xiaoji Decoction groups were significantly smaller than those in the model group, and the tumor volume of the high dose group was smaller than that of the low dose group and the medium dose group (P < 0.05). The tumor weights of mice in different doses of Fuzheng Xiaoji Decoction groups were significantly lower than that in the model group, while the tumor inhibition rates were significantly higher than that in the model group(P < 0.05). Compared with the control group, the spleen index, thymus index, the number of CD4+ T cells, value of CD4+/CD8+, lymphocyte transformation, killing activity of CTL as well as serum TNF-α and IL-2 in the model group reduced significantly, while the number of CD8+ T cells increased significantly (P < 0.05). Compared with the model group, the spleen index, thymus index, the number of CD4+ T cells, value of CD4+/CD8+, lymphocyte transformation, killing activity of CTL as well as serum TNF-α and IL-2 in the middle dose and high dose groups increased significantly, while the number of CD8+ T cells decreased significantly (P < 0.05).Conclusion Fuzheng Xiaoji Decoction can inhibit tumor growth and improve immune function of tumor-bearing mice, which is related to its promoting effect on CD8+ T cells to secrete IL-2 and TNF-α.
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Keywords:
- Fuzheng Xiaoji Decoction /
- non-small cell lung cancer /
- mice /
- tumor /
- growth /
- immunity
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非小细胞肺癌是人类常见恶性肿瘤之一，患者往往预后不良[1]。当人体处于免疫抑制状态时，肿瘤会出现“免疫逃逸”[2]。近年来，中药已被越来越多地应用于抗肿瘤治疗中，扶正消积汤作为临床常用方剂，可增强化疗药物的抗肿瘤作用[3-4]。研究[5]发现，扶正消积汤可改善结肠癌患者的免疫力。但关于扶正消积汤能否通过调控免疫功能抑制肺癌肿瘤的生长，目前尚不明确。本研究构建肺癌LA-4细胞荷瘤小鼠模型，探讨扶正消积汤对荷瘤小鼠肿瘤生长、免疫调节的影响，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 细胞株与动物
鼠肺癌细胞株LA-4(北京中科院细胞库); 无特定病原体(SPF)级C57BL/6小鼠30只，雄性, 6~8周龄，体质量17~23 g, 购自武汉汉生生物有限公司，动物许可证编号为SYXK(浙)2021-0017, 动物防疫合格证编号为(汉)动防合字第20200031号。饲养条件: 温度21~25 ℃, 湿度40%~70%, 自由活动，正常饲养。动物实验符合“3R”原则[6]。
1.2 中药制备方法
扶正消积汤组方为党参15 g、黄芪15 g、茯苓12 g、白术20 g、陈皮15 g、苡仁30 g、仙鹤草30 g、白花蛇舌草30 g、炙甘草10 g。清洗药材，煎煮后过滤, 60~80 ℃隔水蒸，浓缩成生药量1 g/mL, 4 ℃储存。
1.3 仪器与试剂
鼠肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(XY-SJH-N1027, XY-SJH-N1123, 苏州金唯智生物有限公司)检测，兔抗鼠CD3、CD4、CD8抗体(ab1535, ab1624, ab1811, Abcam, 美国), BD FACSCanto Ⅱ分析型流式细胞仪(天津仪器厂), JD-SY96S全自动多功能酶标仪(天津仪器厂)。
1.4 方法
1.4.1 肺癌荷瘤小鼠模型建立
DMEM培养基(10%胎牛血清、10万U/L青霉素、100 mg/L链霉素)培养细胞，条件37 ℃、5%CO2饱和湿度, 24 h换液。制备1×106/mL细胞悬液。在24只小鼠右侧前肢腋下消毒后注射0.2 mL, 10 d后见皮下约5 mm的肿瘤表明模型构建成功[7]。
1.4.2 处理及分组
将24只荷瘤小鼠随机分为4组，即模型组(同剂量生理盐水灌胃)、低剂量组(125 mg/kg扶正消积汤灌胃)、中剂量组(250 mg/kg扶正消积汤灌胃)、高剂量组(500 mg/kg扶正消积汤灌胃)，每组6只, 1次/d, 共28 d。将6只正常小鼠设为对照组，给予等量生理盐水(量同低剂量组)灌胃, 1次/d, 共28 d。每4 d测量荷瘤小鼠肿瘤长径(a)和短径(b), 根据V=ab2/2计算肿瘤体积。
1.4.3 胸腺指数、脾脏指数及抑瘤率
最后一次给药后24 h, 断颈法处死小鼠，剥离瘤体、脾脏、胸腺，计算抑瘤率、胸腺指数和脾脏指数。抑瘤率=(1-给药组瘤质量/模型组瘤质量)×100%; 胸腺指数=胸腺质量(mg)/小鼠体质量(g); 脾脏指数=脾脏质量(mg)/小鼠体质量(g)。
1.4.4 流式细胞术检测小鼠外周血T淋巴细胞亚群水平
各组小鼠最后一次给药后24 h摘除眼球取血，加入红细胞裂解液，离心(1 000转/min, 离心半径10 cm, 10 min), 去上清，重悬，加入CD3、CD4和CD8一抗(1∶ 200、1∶ 200、1∶ 100), 室温避光孵育15 min, 上机检测CD4+ T细胞、CD8+ T细胞百分比，并计算CD4+/CD8+值。
1.4.5 小鼠血清TNF-α、IL-2表达水平检测
采用ELISA法检测TNF-α、IL-2水平。
1.4.6 淋巴细胞转化及特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)杀伤活性测定
制备脾脏单细胞悬液，裂解红细胞，磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗涤，按照4×105/mL密度接种96孔板, 5 μg/mL的ConA孵育72 h后测量570 nm处光密度(OD)值。制备的小鼠脾细胞为效应细胞，对数生长期LA-4细胞为靶细胞，相同数量细胞共培养24 h后测量490 nm处OD值。计算CTL杀伤活性，公式为[1-(实验孔OD-效应细胞对照孔OD)/靶细胞对照孔OD]×100%。每组5个复孔。
1.5 统计学分析
采用SPSS 20.0软件分析数据，计数资料以[n(%)]表示，组间比较行χ2检验，计量资料以(x±s)表示, 2组间比较行t检验，多组间行ANOVA检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 扶正消积汤对荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
给药第20、24、28天，不同剂量扶正消积汤组小鼠肿瘤体积均小于模型组，且高剂量组小鼠肿瘤体积小于低剂量组、中剂量组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。不同剂量扶正消积汤组小鼠的肿瘤质量低于模型组，抑瘤率高于模型组，差异均有统计学意义(P < 0.05); 高剂量组的肿瘤质量低于低剂量组、中剂量组，抑瘤率高于低剂量组、中剂量组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。低剂量组小鼠的肿瘤体积、质量及抑瘤率与中剂量组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见图 1、表 1。
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图 1 各组荷瘤小鼠肿瘤生长情况比较A: 4组荷瘤小鼠肿瘤体积比较(与模型组比较, * P < 0.05; 与高剂量组比较, #P < 0.05); B: 4组荷瘤小鼠的肿瘤组织。表 1 4组荷瘤小鼠肿瘤质量和抑瘤率比较(x±s)组别 n 肿瘤质量/g 抑瘤率/% 模型组 6 2.37±0.63 0 低剂量组 6 1.92±0.52*# 18.99*# 中剂量组 6 1.32±0.25*# 44.30*# 高剂量组 6 0.73±0.16* 69.20* 与模型组比较, * P < 0.05; 与高剂量组比较, #P < 0.05。 2.2 扶正消积汤对荷瘤小鼠免疫器官指数的影响
模型组小鼠脾脏指数、胸腺指数低于对照组，中剂量组、高剂量组脾脏指数、胸腺指数高于模型组，高剂量组脾脏指数、胸腺指数高于低剂量组、中剂量组，差异均有统计学意义(P < 0.05); 低剂量组脾脏指数、胸腺指数与模型组比较，低剂量组脾脏指数、胸腺指数与中剂量组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 各组小鼠免疫器官指数比较(x±s)mg/g 组别 n 脾脏指数 胸腺指数 对照组 6 9.68±1.12 0.86±0.09 模型组 6 4.33±0.61* 0.34±0.03* 低剂量组 6 4.41±0.38△ 0.39±0.06△ 中剂量组 6 6.79±1.03#△ 0.62±0.11#△ 高剂量组 6 7.41±1.06# 0.73±0.07# 与对照组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05;
与高剂量组比较, △P < 0.05。2.3 扶正消积汤对荷瘤小鼠外周血T淋巴细胞亚群的影响
模型组小鼠外周血CD4+ T细胞水平、CD4+/CD8+值低于对照组, CD8+ T细胞水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 中剂量组、高剂量组CD4+ T细胞水平、CD4+/CD8+值高于模型组, CD8+ T细胞水平低于模型组，差异有统计学意义(P < 0.05), 而低剂量组与模型组比较，差异无统计学意义(P>0.05); 低剂量组、中剂量组CD4+ T细胞水平、CD4+/CD8+值低于高剂量组, CD8+ T细胞水平高于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。低剂量组T淋巴细胞亚群水平与中剂量组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3、图 2。
表 3 各组小鼠外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)组别 n CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组 6 41.42±5.02 21.09±3.11 1.96±0.32 模型组 6 23.64±4.01* 34.32±4.52* 0.69±0.16* 低剂量组 6 25.11±5.21△ 32.33±3.45△ 0.78±0.13△ 中剂量组 6 30.17±5.23#△ 26.26±4.23#△ 1.15±0.24#△ 高剂量组 6 36.11±6.03# 23.13±2.88# 1.56±0.31# 与对照组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05;与高剂量组比较, △P < 0.05。 2.4 扶正消积汤对荷瘤小鼠淋巴细胞转化及CTL杀伤活性的影响
模型组小鼠淋巴细胞转化及CTL杀伤活性均低于对照组，中剂量组、高剂量组则高于模型组，差异有统计学意义(P < 0.05), 而低剂量组与模型组比较，差异无统计学意义(P>0.05); 低剂量组、中剂量组小鼠淋巴细胞转化及CTL杀伤活性均低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05), 而低剂量组与中剂量组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
表 4 各组小鼠淋巴细胞转化及CTL杀伤活性比较(x±s)组别 n 淋巴细胞转化 CTL杀伤活性/% 对照组 6 0.42±0.08 25.11±3.97 模型组 6 0.23±0.03* 10.35±2.11* 低剂量组 6 0.27±0.04△ 11.34±2.73△ 中剂量组 6 0.34±0.04#△ 16.23±3.01#△ 高剂量组 6 0.39±0.06# 20.46±4.53# CTL: 特异性细胞毒性T淋巴细胞。
与对照组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05;
与高剂量组比较, △P < 0.05。2.5 扶正消积汤对荷瘤小鼠血清TNF-α、IL-2水平的影响
模型组小鼠血清TNF-α、IL-2水平均低于对照组，中剂量组、高剂量组血清TNF-α、IL-2水平均高于模型组，差异有统计学意义(P < 0.05), 而低剂量组与模型组比较，差异无统计学意义(P>0.05); 低剂量组、中剂量组小鼠血清TNF-α、IL-2水平均低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05), 而低剂量组与中剂量组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 5。
表 5 各组小鼠血清TNF-α、IL-2水平比较(x±s)pg/mL 组别 n TNF-α IL-2 对照组 6 35.03±5.93 120.04±13.82 模型组 6 22.83±4.22* 83.61±7.02* 低剂量组 6 24.02±4.04△ 89.93±7.78△ 中剂量组 6 33.46±4.83#△ 120.74±12.03#△ 高剂量组 6 39.61±8.22# 136.34±14.53# TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-2: 白细胞介素-2。
与对照组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05;
与高剂量组比较, △P < 0.05。3. 讨论
中医理论[8-10]认为，肺癌病因为气血不通、痰毒凝聚，治疗原则以扶正为主，消瘀化痰为辅。扶正消积汤中的白术、黄芪可起到扶正益气功能，甘草、石斛可生津滋阴，三七、仙鹤草具有清热解毒、补虚亏及抑癌散瘀功能，鸡内金可健脾消积，猪苓、薏苡仁可化浊抑癌[11-16]。临床研究[17-18]表明，扶正消积汤可改善肿瘤患者的临床症状。研究[19]发现，扶正消积汤可抑制人肺腺癌SPC-A1细胞增殖，促进凋亡。本研究发现，扶正消积汤可抑制肺癌荷瘤小鼠肿瘤生长，且抑制作用呈浓度依赖性。
恶性肿瘤患者存在免疫功能低下的情况，胸腺、脾脏是人体最重要的免疫器官，其质量的改变可反映人体的免疫功能[20]。本研究结果显示，中剂量、高剂量扶正消积汤治疗可显著升高荷瘤小鼠的脾脏指数和胸腺指数，提示扶正消积汤可增强荷瘤小鼠的免疫功能。淋巴细胞体外转化是评估淋巴细胞功能的指标之一。CTL作为重要的效应细胞，其杀伤活性是评价机体细胞免疫功能的重要指标，也是评价药物对免疫系统影响的重要方法[21]。本研究结果显示，与模型组比较，中剂量组、高剂量组小鼠淋巴细胞转化程度及CTL杀伤活性均显著升高。由此表明，扶正消积汤可通过增加免疫器官质量、提高淋巴细胞转化程度以及增强CTL杀伤活性而改善荷瘤小鼠免疫功能。
T淋巴细胞在人体抗肿瘤免疫中发挥重要作用，其中CD4+ T淋巴细胞分泌TNF-α、IL-2等细胞因子，提高人体免疫应答, CD8+ T淋巴细胞则起到负向调控作用。CD4+/CD8+值下降，提示人体免疫功能处于抑制状态[22]。临床研究[23-24]发现，肺癌患者机体存在免疫功能抑制情况，如CD4+ T淋巴细胞减少, CD8+ T淋巴细胞增多, CD4+/CD8+值显著降低。本研究结果显示，中剂量、高剂量扶正消积汤治疗可提高荷瘤小鼠CD4+ T细胞水平，降低CD8+ T细胞水平，并提高CD4+/CD8+值。TNF-α、IL-2等细胞因子在肿瘤发生发展及免疫治疗中起着至关重要的作用。本研究发现，中剂量、高剂量扶正消积汤还可提高荷瘤小鼠血清TNF-α、IL-2水平，提示扶正消积汤可能通过促进TNF-α、IL-2等细胞因子的分泌，活化T细胞，提高免疫功能，进而起到抗肿瘤的作用。
综上所述，扶正消积汤可抑制肺癌荷瘤小鼠肿瘤生长，改善荷瘤小鼠免疫功能，促进CD8+ T细胞分泌IL-2、TNF-α。然而，扶正消积汤含有多种药物成分，其具体机制有待进一步研究证实。
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图 1 各组荷瘤小鼠肿瘤生长情况比较
A: 4组荷瘤小鼠肿瘤体积比较(与模型组比较, * P < 0.05; 与高剂量组比较, #P < 0.05); B: 4组荷瘤小鼠的肿瘤组织。
表 1 4组荷瘤小鼠肿瘤质量和抑瘤率比较(x±s)
组别 n 肿瘤质量/g 抑瘤率/% 模型组 6 2.37±0.63 0 低剂量组 6 1.92±0.52*# 18.99*# 中剂量组 6 1.32±0.25*# 44.30*# 高剂量组 6 0.73±0.16* 69.20* 与模型组比较, * P < 0.05; 与高剂量组比较, #P < 0.05。 
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表 2 各组小鼠免疫器官指数比较(x±s)
mg/g 组别 n 脾脏指数 胸腺指数 对照组 6 9.68±1.12 0.86±0.09 模型组 6 4.33±0.61* 0.34±0.03* 低剂量组 6 4.41±0.38△ 0.39±0.06△ 中剂量组 6 6.79±1.03#△ 0.62±0.11#△ 高剂量组 6 7.41±1.06# 0.73±0.07# 与对照组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05;
与高剂量组比较, △P < 0.05。
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表 3 各组小鼠外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)
组别 n CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组 6 41.42±5.02 21.09±3.11 1.96±0.32 模型组 6 23.64±4.01* 34.32±4.52* 0.69±0.16* 低剂量组 6 25.11±5.21△ 32.33±3.45△ 0.78±0.13△ 中剂量组 6 30.17±5.23#△ 26.26±4.23#△ 1.15±0.24#△ 高剂量组 6 36.11±6.03# 23.13±2.88# 1.56±0.31# 与对照组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05;与高剂量组比较, △P < 0.05。
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表 4 各组小鼠淋巴细胞转化及CTL杀伤活性比较(x±s)
组别 n 淋巴细胞转化 CTL杀伤活性/% 对照组 6 0.42±0.08 25.11±3.97 模型组 6 0.23±0.03* 10.35±2.11* 低剂量组 6 0.27±0.04△ 11.34±2.73△ 中剂量组 6 0.34±0.04#△ 16.23±3.01#△ 高剂量组 6 0.39±0.06# 20.46±4.53# CTL: 特异性细胞毒性T淋巴细胞。
与对照组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05;
与高剂量组比较, △P < 0.05。
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表 5 各组小鼠血清TNF-α、IL-2水平比较(x±s)
pg/mL 组别 n TNF-α IL-2 对照组 6 35.03±5.93 120.04±13.82 模型组 6 22.83±4.22* 83.61±7.02* 低剂量组 6 24.02±4.04△ 89.93±7.78△ 中剂量组 6 33.46±4.83#△ 120.74±12.03#△ 高剂量组 6 39.61±8.22# 136.34±14.53# TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-2: 白细胞介素-2。
与对照组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05;
与高剂量组比较, △P < 0.05。
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1. 张真，邱磊，黄星，陈佳骏，邓傲竹，李烨，郑鑫蓥，鹿振辉，王蕾. 中药对非小细胞肺癌放疗增效减毒作用的研究进展. 世界中医药. 2024(22): 3559-3566 . 
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