Protective effects of hydrogen preconditioning in an ex vivo perfusion model on lung tissue from organ donation donors after cardiac death
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摘要:目的 探讨离体灌注模型氢气预处理对心脏死亡器官捐献（DCD）移植供体肺组织的保护作用。方法 选用新西兰大耳白兔18只，构建离体肺灌注（EVLP）模型，采用空气或含2%氢气的空气进行通气，并对动脉和气道压力连续监测；每小时取灌注液以检查氧合情况。EVLP模型建立后，将肺移植物正位移植到同龄大耳白兔体内，并检查肺功能。结果 EVLP灌注4 h时，2组氧合指数[pa（O2）/FiO2]、肺血管阻力（PVR）和动态肺顺应性比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。EVLP期间，氢气组肺移植物白细胞介素（IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的mRNA表达水平高于假手术组，但低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组EVLP灌注4 h时葡萄糖消耗量较1、2、3 h时降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；EVLP灌注4 h时，对照组乳酸水平较1、2、3 h时升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；氢气组1、2、3、4 h时乳酸水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。EVLP 4 h后，对照组、氢气组肺组织中线粒体复合物Ⅰ酶活性较假手术组降低，线粒体复合物Ⅱ、Ⅳ活性、ATP水平较对照组、假手术组均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。EVLP期间，氢气组血红素氧合酶（HO）-1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子（PGC）-1和核呼吸因子-1（NRF-1）的mRNA表达水平均高于对照组、假手术组，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论 EVLP肺移植表现出显著的促炎变化和代谢谱受损。氢气预处理肺移植物可明显减轻促炎反应，促进肺移植整个过程中肺内线粒体的生物合成，并对移植肺功能起到较好的保护作用。Abstract:Objective To investigate the protective effect of hydrogen preconditioning in an ex vivo perfusion model on lung tissue from organ donation donors after cardiac death (DCD).Methods Eighteen New Zealand white rabbits were selected to construct ex vivo lung perfusion (EVLP) model. Air or air containing 2% hydrogen was used for ventilation, and arterial and airway pressure was monitored continuously. The infusion was sampled hourly to check for oxygenation. After EVLP, lung grafts were transplanted into large-eared rabbits of the same age in positive position, and lung function was examined.Results There were statistically significant differences in oxygenation index[pa(O2)/FiO2], pulmonary vascular resistance (PVR) and dynamic lung compliance between the two groups at 4 h after EVLP perfusion (P < 0.05). During EVLP, the mRNA expression levels of interleukin (IL-6), IL-1β, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and hypoxia-inducible factor-1 α (HIF-1α) in lung grafts in the hydrogen group were higher than those in the sham surgery group, but were lower than those in the control group (P < 0.05). Compared with 1, 2 and 3 h after EVLP perfusion, glucose consumption in both groups was decreased at 4 h (P < 0.05). The level of lactic acid in the control group at 4 h after EVLP was higher than that at 1, 2 and 3 h (P < 0.05). The lactic acid levels at 1, 2, 3 and 4 h in the hydrogen group were lower than those in the control group(P < 0.05). After EVLP for 4 h, the mitochondrial complex Ⅰ enzyme activity in the lung tissues of the control group and the hydrogen group was lower than that of the sham operation group, while the mitochondrial complex Ⅱ and Ⅳ activities and ATP levels in the hydrogen group were higher than those in the control group and the sham operation group (P < 0.05). During EVLP, the mRNA expression levels of heme oxygenase (HO) -1, peroxisome proliferator-activated receptor γ co-activator 1 (PGC-1) and nuclear respiratory factor-1 (NRF-1) in the hydrogen group were higher than those in control group and the sham operation group (P < 0.05).Conclusion EVLP lung transplantation shows significant pro-inflammatory changes and impaired metabolic profile. Hydrogen pretreated lung graft can significantly reduce the proinflammatory reactions, promote the biogenesis of mitochondria in the lung during the whole process of lung transplantation, and play a better role in protecting the function of the transplanted lung.
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Keywords:
- ex vivo lung perfusion /
- hydrogen gas /
- lung transplantation /
- inflammatory reaction /
- metabolism
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体外循环是利用人工心肺机将回心血引流至体外，并在体外氧合，最后输回体内动脉系统的生命支持技术[1]。心脏手术体外循环中的患者手术过程复杂、时间较长，长时间低温体外循环辅助、手术创伤性应激、麻醉的肌松作用[2]导致术中发生急性压疮的风险较高。术中压疮也称体位性压疮，不仅影响患者的术后康复，而且会增加患者的经济负担和浪费医疗资源。循证护理是针对导致不良因素的原因获取临床护理的证据，将其准确地应用到临床护理中，以期提高护理效果的一种护理模式[3]。本研究选取240例行体位循环手术的患者为研究对象，探讨对因循证护理对体外循环患者术中急性压疮发生的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1—12月收治的240例体外循环手术的患者，纳入标准: ①年龄≥18岁，签署知情同意书; ②术前诊断明确; ③在全麻下体外血液循环手术; ④纽约心脏病协会(NYHA)分级在Ⅱ级以上; ⑤手术顺利，循环稳定; ⑥急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHE-Ⅱ)评分 < 20分。排除标准: ①合并有恶性肿瘤者; ②入院时处于慢性感染状况; ③术前肺部有并发症者; ④特殊人群，如孕妇、精神类疾病患者; ⑤合并有原发性肺部疾病、冠心病、高血压者; ⑥术前诊断为肺不张、胸部X线显示渗出明显及胸腔积液者; ⑦既往有皮肤病，影响压疮评估表。随机分为观察组和对照组，各120例。对照组男64例，女56例，年龄21~65岁，平均(45.67±14.54)岁; 疾病类型: 风湿性瓣膜病62例，房间隔缺损30例，室间隔缺损28例; 体质量指数(BMI)19~24 kg/m2, 平均(22.52±2.35) kg/m2。观察组男68例，女52例，年龄22~67岁，平均(46.21±15.23)岁；疾病类型: 风湿性瓣膜病64例，房间隔缺损26例，室间隔缺损30例; BMI 19~24 kg/m2, 平均(22.64±2.41) kg/m2。2组患者的一般资料差异无统计学意义(P > 0.05)。
1.2 方法
2组均由同一组医护小组进行麻醉和手术，气管内全麻下行体外循环手术，手术过程顺利，循环稳定。对照组采用常规护理。术前常规访视，介绍体外循环手术的相关知识。做好手术准备，保持手术床铺清洁、干燥。术中手术室温度控制在22~25 ℃, 麻醉前根据受压部位(脚后跟、骶尾部、枕部等)选择不同型号的泡沫敷料，合理摆放手术体位，垫好头圈、背垫、臀垫、足垫，使用棉被保暖。术中密切观察患者的生命体征，关注受压皮肤，观察其颜色、皮温、压疮发生的部位、等级、创面情况等。手术结束正确移动、搬运患者，送入ICU, 与ICU护士完成病情交接。观察组在对照组的基础上此采用对因循证护理预防术中压疮。
1.3 对因循证护理
1.3.1 成立循证护理小组
科室成立循证护理小组，全部护士均参加，其中护士长1名，专科责任组长2名(由高年资、护理经验丰富的护士担任)。小组成立后进行系统的循证护理知识培训和学习。
1.3.2 循证问题及支持
针对体外循环术中压疮的危险因素，结合临床经验咨询专家，在常规护理的基础上找出需要重点解决的护理问题：患者因素、术中因素、护理因素。检索知网、万方、维普数据库中5年以内的有关检索关键词，如体外循环、术中压疮、危险因素、护理对策等，同时对文献进行分析，以获得最佳的研究实证。结合检索到的文献及实际临床经验制定护理对策。
1.3.3 循证护理对策
⑴患者因素。年龄、营养状况、糖尿病、肥胖是导致心血管手术患者术中压疮形成的危险因素[4]。①术前加强对危险因素的评估，提高防范意识十分重要。术前在对患者进行访视时，采用《急性压疮危险评估量表》对患者的年龄、意识、营养、体型等做出评估[5], 展开定量与定性分析，重点关注高危患者。②做好健康教育，讲明术中压疮的风险及相关预防措施，填写压疮风险预警报告表，取得患者的配合，指导患者做好皮肤清洁。③加强对患者的心理护理，介绍成功病例，发挥榜样效应，减少负面情绪引起的去甲肾上腺素和肾上腺素的分泌造成的皮肤僵硬[6]。④积极处理原发病，对如控制血糖、输注白蛋白、指导饮食以增加营养等措施。⑵术中因素。①加强保温: 术中体温降低是心血管手术患者压疮发生的一个独立风险因素。研究[7]发现，体温每下降1.8 ℃, 压疮的发生风险可增加20.2%。术中做好保暖、隐私遮盖工作，室温控制在25~26 ℃; 使用循环水变温毯(提前将温度调至38~40 ℃), 加强术中体温的监测，使用50 ℃暖水袋予双足底保暖，术中输血时将血袋放入37 ℃的水中复温后再输入，主动脉夹闭后关闭变温毯，直至心内操作基本完成，复温打开变温毯，调温度至39 ℃。②使用记忆海绵床垫。③加强评估: 术中继续采用《急性压疮危险评估量表》对患者的心率、呼吸、体温、平均动脉压、动脉氧分压、红细胞压积及血管活性药物剂量进行评估(术前评估项目共11项，每项指标分为5个等级，计分0~4分，总分0~44分)。评分 < 14分者无压疮风险, ≥14分时视为急性压疮发生的高危人群，加强高危人群的观察，并贴上红色警示标识。⑶护理因素。护理人员的责任心及其对压疮知识的了解、预防重要性的认识是影响压疮形成的重要因素[8]。与ICU患者做好交接，在对照组的基础上重点交接皮肤的受压情况，包括皮肤受压的部位、红肿的面积、分级等。
1.4 观察指标
1.4.1 皮肤潮湿程度
参照魏金金等[9]文献中的皮肤潮湿程度评分标准，采用一张双层普通纸巾(20 cm×20 cm)擦拭患者受压处的皮肤，若无汗液浸渍为0分，汗液浸渍≤1/2为1分, ＞1/2为2分。于术后6 d评价皮肤潮湿程度。
1.4.2 压疮的发生情况
于术中、术后6 d内进行评价。压疮(压力性溃疡)的分级及评定标准参照《美国国家压疮顾问小组压疮防护与治疗指南》(NPUAP, 2016)[10], 其中深部组织损伤、1期(皮肤完整，指压不变白的红斑)、2期(部分皮层缺失，真皮暴露)、3期(全皮层缺失)、4期(全层皮肤及组织缺失)、不可分期(深度为指的全皮层皮肤和和组织缺失)，分级越高皮肤受损情况越严重。统计2组患者压疮的发生率、压疮的面积。
1.5 统计学处理
采用SPSS 20.0进行数据统计，由未参与本课题的2名专业人员负责数据的录入，计量资料采用(x±s)表示，组间的比较采用t检验，计数资料[n(%)]比较采用卡方检验, P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 压疮危险评分、体外循环时间及皮肤潮湿程度比较
2组患者术前压疮危险评分、体外循环时间差异无统计学意义(P > 0.05), 观察组术后的皮肤潮湿评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组患者术前压疮危险评分、体外循环时间及皮肤潮湿程度比较(x±s)组别 压疮危险评分/分 体外循环时间/min 皮肤潮湿评分/分 对照组(n=120) 10.59±1.62 210.3±30.5 1.05±0.42 观察组(n=120) 10.27±1.34 202.5±48.6 0.82±0.33* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 患者压疮发生情况比较
2组患者均无3期、4期及不可分期的压疮出现。观察组的压疮发生率低于对照组，压疮平均面积小于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组患者压疮发生情况比较(x±s)[n(%)]组别 压疮 压疮面积/cm2 深部组织损伤 1期 2期 对照组(n=120) 12(10.00) 6(5.00) 4(3.33) 8.24±2.63 观察组(n=120) 4(3.33)* 2(1.67)* 0* 6.41±2.15* 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
体外循环是心外科一门重要的技术，其目的在于完成手术的同时维持全身组织器官的血液供应。近年来，随着心脏疾病患者的增多以及体外循环技术的成熟，接受该类手术治疗的患者越来越多。研究[11]报道，心血管手术患者发生压疮的风险较高。术中压疮也是困扰体外循环手术医护人员的一个难题。据报道[12], 40%的体外循环手术患者术后24 h可发生骶尾部及足跟部的压迫发红，心脏直视手术压疮的发生率可达17.27%。术中压疮的发生率是评价手术室护理质量的一个重要指标，常规的护理措施经临床实践已经不能满足护理需求。现今临床上已经为预防体外循环手术患者术中急性压疮的发生进行了诸多研究。找出体外循环中手术患者术中压疮发生的危险因素，正确分析原因，在术中尽早采取预防性措施，是减少压疮发生的关键。循证护理是随着循证医学的产生与发展而出现的一种护理模式，是针对护理缺陷的原因循证的护理对策，具有科学化、规范化的特点。
本研究结果显示，与常规护理相比，循证护理组术后6 d的皮肤潮湿评分低，压疮发生率低、压疮平均面积小。这提示对因循证护理措施的实施对于预防体外循环手术患者术中压疮的发生是有益的。心脏手术患者在较长时间的手术中因多种原因可使皮肤损伤，其预防管理应该是全方位的[13]。对因循证护理通过循证护理问题发现导致体外循环手术患者术中压疮的风险因素主要有患者因素(年龄、营养状态、意识状态、糖尿病、肥胖等)、术中因素(体外循环时间、手术时间、低温、麻醉等)以及护理人员因素，通过文献查寻、分析等工作，制定相应的护理对策。年龄越大、BMI越大、手术时间越长、术中出血量越大，压疮的风险也就越高。针对以上因素，加强术中压疮的风险因素评估，其目的在于预防压疮发生的风险，并及时根据评分制订针对性的预防计划，为病房护士术前帮助患者调整利于手术的状态有积极意义。其次，通过健康教育和心理护理，增加患者对压疮的认知和心理准备，减少皮肤僵硬。在术中对因护理方面，首先加强了保温护理，在使用泡沫敷料的基础上采用了循环变温水毯，房师荣等[14]研究报道，循环水变温毯联合泡沫敷料能够有效预防循环手术患者术中急性压疮的发生。同时术中还使用了暖水袋，并对输注液体复温至37 ℃, 将患者的体温控制在一个合理的水平，能够确保患者的生命体征平稳，抑制因手术造成的炎性反应。同时术中综合保温还有利于患者术后麻醉药物的代谢。肖树维等[15]认为帮助患者减压是预防术中压疮的主要路径。循证护理中使用记忆海绵垫可有效减轻身体压力，确保患者手术过程中的安全和舒适性。就护理人员方面，在完成常规交接的同时，重点交接皮肤的受压情况，其有利于ICU护士全面掌握患者的情况，制定相应的防护措施。经临床实践表明，以上的循证护理措施都是具体有效、切实可行的，有效提高急性压疮预防的科学性和有效性。对因循证护理模式打破了传统仅以“病”为主的护理方式，针对问题，寻找真因，进而有效提高了护理效果。
综上所述，对因循证护理能够改善体外循环手术患者皮肤状况，减少术后压疮的发生。
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表 1 2组离体肺灌注后肺功能及生理参数变化情况比较(x±s)
组别 时点 [pa(O2)/FiO2]/mmHg PVR/[mmHg/(mL·min)] 动态肺顺应性/(mL/cmH2O) 对照组 1 h 396.13±9.02 0.21±0.05 0.60±0.05 2 h 391.22±7.10 0.22±0.04 0.58±0.07 3 h 389.24±8.07 0.23±0.05 0.57±0.06 4 h 305.30±11.34 0.43±0.11 0.38±0.04 氢气组 1 h 398.50±7.06 0.20±0.04 0.59±0.04 2 h 396.64±5.51 0.21±0.05 0.60±0.06 3 h 393.37±9.07 0.22±0.04 0.58±0.05 4 h 389.15±8.26* 0.23±0.08* 0.59±0.06* pa(O2)/FiO2: 氧合指数; PVR: 肺血管阻力。与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 EVLP期间氢气预处理对肺移植炎症因子的mRNA表达水平比较(x±s)
组别 IL-6 mRNA IL-1β mRNA TNF-α mRNA HIF-1α mRNA 对照组(n=6) 400.92±32.10* 385.60±39.75* 587.47±67.12* 161.96±12.43* 氢气组(n=6) 100.51±12.33 116.40±12.51 109.20±13.43 43.25±4.38 假手术组(n=6) 3.51±0.30* 10.36±1.64* 11.53±1.33* 25.41±2.10* IL-6: 白细胞介素-6; IL-1β: 白细胞介素-1β; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; HIF-1α: 缺氧诱导因子-1α。与氢气组比较, *P < 0.05。
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表 3 EVLP期间氢气预处理对肺移植代谢水平的影响(x±s)
组别 时点 葡萄糖/(mg/dL) 乳酸/(mmol/L) 对照组(n=6) 1 h 160.25±6.17* 0.40±0.12* 2 h 145.16±5.45* 0.43±0.11* 3 h 137.70±6.62* 0.50±0.09* 4 h 125.24±10.15 0.58±0.13 氢气组(n=6) 1 h 159.67±7.33* 0.19±0.02# 2 h 143.35±6.24* 0.21±0.03# 3 h 135.12±9.19* 0.18±0.02# 4 h 123.04±12.56 0.20±0.03# 与4 h时点比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 EVLP期间氢气预处理对肺移植线粒体酶活性及ATP含量的影响(x±s)
组别 线粒体复合物Ⅰ/% 线粒体复合物Ⅱ/% 线粒体复合物Ⅳ/% ATP/(mmol/L) 对照组(n=6) 42.40±5.50# 45.60±6.20* 102.40±16.60* 5.00±0.60* 氢气组(n=6) 85.60±12.30# 118.40±12.60 120.20±15.20 16.80±5.80 假手术组(n=6) 100.00±9.40 100.00±13.20* 100.00±12.80* 10.20±1.50* ATP: 腺苷三磷酸。与氢气组比较, *P < 0.05; 与假手术组比较, #P < 0.05。
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表 5 EVLP期间氢气预处理对肺移植HO-1、PGC-1α和NRF-1的mRNA表达水平的影响(x±s)
组别 HO-1 mRNA PGC-1α mRNA NRF-1 mRNA 对照组 90.20±10.80* 43.60±5.40* 124.50±13.70* 氢气组 120.60±13.50 128.40±13.20 200.80±16.60 假手术组 20.60±3.50* 39.80±5.80* 156.20±15.30* PGC-1α: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α; HO-1: 血红素氧合酶-1; NRF-1: 核呼吸因子-1。与氢气组比较, *P < 0.05。
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