Research progress of anti-inflammatory effects and mechanism of electrical nerve stimulation
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摘要: 神经电刺激是一种利用电流刺激神经系统从而调节中枢神经系统或周围神经系统功能的神经调控技术，近年来已被成功应用于慢性神经精神疾病如癫痫、帕金森病、难治性抑郁症和强迫症等的治疗中，并因其安全、经济、耐受性好、副作用少等优势获得了人们的广泛关注。随着神经电刺激技术的不断发展，越来越多的动物和实验临床研究发现其可能通过激活胆碱能通路、下丘脑-垂体-肾上腺轴通路等在炎性疾病中发挥抗炎作用。现将神经电刺激在抗炎治疗中的作用及机制综述如下，以期为抗炎治疗提供新方法和新思路。Abstract: Nerve stimulation is a neural control technology that adjusts the central nervous system or peripheral nervous system function of by current stimulation. In recent years, it has been successfully applied in the chronic neural mental illnesses such as epilepsy, Parkinson's disease, refractory depression and obsessive-compulsive disorder, and obtains widely concern due to the advantages of safety, affordable price, good tolerance, and less side effects, etc. With the development of neurostimulation technology, a growing number of animal experiments and clinical researches revealed that neurostimulation might play an anti-inflammatory role in some inflammatory diseases by activating the pathways including cholinergic anti-inflammatory pathway and hypothalamic-pituitary-adrenal, etc. This article reviewed the effects and mechanisms of neurostimulation in anti-inflammatory therapy, in order to provide new methods and ideas for anti-inflammatory treatment.
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急性髓系白血病(AML)是最常见的急性白血病，其主要特征是髓系细胞的异常增殖和分化, AML患者的5年生存率较低。因此，寻找可用于AML诊断和预后的新型生物标志物以及治疗靶点，仍是目前需要解决的问题。长链非编码RNA(LncRNA)参与多种生理过程，如细胞的增殖、凋亡和分化、造血、血管生成和病毒感染等[1]。LncRNA可在多种恶性肿瘤的发生中扮演癌基因或抑癌因子角色，且许多LncRNA与肿瘤的耐药性高度相关。LncRNA的异常表达也可中断机体的正常造血，从而导致包括AML在内的血液恶性肿瘤发生[2]。因此，探讨LncRNA在AML中的作用将有助于AML的早期诊断，改善患者的临床预后，并且为该病的治疗提供新思路和方案。
组蛋白的甲基化是一种强大的表观遗传标记，可修饰组蛋白N末端的赖氨酸和精氨酸残基。组蛋白甲基化的建立和维持受位点特异性组蛋白甲基转移酶(HMTs)和组蛋白去甲基化酶(HDMs)的动态调控。组蛋白赖氨酸的甲基化在包括异染色质形成、转录沉默和转录激活、DNA重组和DNA修复在内的多种生物学功能中具有重要作用[3]。H3K4me3是一个最常见的组蛋白甲基化信号，并主要被赖氨酸特异性去甲基化酶5(KDM5)家族蛋白去除，包括KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D。其中KDM5A和KDM5B被报道[4]在多种癌症中上调。LncRNA TRIM52-AS1已被确定在肾癌细胞中有着调节细胞增殖、迁移和凋亡的作用。但TRIM52-AS1在AML中的确切作用和调控机制仍不明确[5-6]。本研究鉴定了组蛋白去甲基化酶KDM5A通过LncRNA TRIM52-AS1在AML细胞HL-60中，调控HL-60增殖和迁移。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
收集四川省雅安市人民医院26例AML患者(AML组)及同期健康体检者26例(正常组)作为研究对象。本研究经四川省雅安市人民医院伦理委员会批准同意，所有纳入个体均签署书面知情同意书。
1.2 细胞培养和转染
本研究中使用的ARH-77、HL-60、K-562和KG-1细胞系均购自中国科学院上海生科院细胞资源中心, ARH-77细胞使用RPMI-1640培养基(Gibco), HL-60、K-562和KG-1细胞均使用IMDM培养基(Sigma)。培养基中均需加入10%胎牛血清(Excell), 置于37 ℃含有5%CO2的培养箱中孵育。采用下文“1.3”及“1.4”中实验方法检测上述4种细胞系的KDM5A mRNA与其蛋白表达以及TRIM52-AS1 mRNA表达，筛选KDM5A mRNA与其蛋白表达较高及TRIM52-AS1 mRNA表达表达较低的细胞系进行下一步研究。
细胞转染试剂使用Lipofectamine 3000 (Invitrogen), 操作方法参照该产品说明。按照5×104个细胞/孔的密度将细胞接种到12孔板中，待细胞完全贴壁且达到约60%汇合度时进行细胞转染。将细胞分为空白对照组(NC组)、敲低对照组(sh-NC组)、敲低KDM5A组(sh-KDM5A组)、过表达对照组(OE-NC组)、TRIM52-AS1过表达组(OE-TRIM52-AS1组)、敲低KDM5A+过表达TRIM52-AS1组(sh-KDM5A+ OE-TRIM52-AS1组)。
1.3 逆转录定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)
血清或细胞总RNA提取使用Tiangen公司试剂盒，抽提步骤参照试剂盒说明书。使用Thermo Fisher的Nanodrop 2000机器对抽提所得总RNA进行质检并测量RNA的浓度。随后将1 μg的RNA逆转录为cDNA, 使用Promega的MMLV试剂盒。逆转录反应体系和逆转录反应程序参考Promega的产品说明。使用无RNase水(GE Healthcare)将逆转录得到的cDNA稀释10倍，并作为模板进行qRT-PCR检测，qRT-PCR实验使用Bio-rad的SYBR Green荧光定量试剂盒，扩增条件为: 50 ℃ 2 min, 95 ℃ 2 min, 95 ℃ 15 s, 60 ℃ 1 min, 40个循环。KDM5A上游引物序列: 5′-TTACCAACAGGTCAGACGCAT; 下游引物: 5′-GGTTTGCTACATTCCTCGGCG。TRIM52-AS1上游引物序列: 5′-GGTCTTTGGTTATCTAGCTGTATGA; 下游引物序列: 5′-GGTCTGTGCTAGATCAAAAGGCA。内参基因为GAPDH。实验重复3次。
1.4 蛋白质印迹法(Western blot)
使用RIPA裂解液(Beyotine)处理细胞, 4 ℃孵育30 min, 收集细胞裂解液至1.5 mL的EP管中, 12 000 g 4 ℃离心15 min, 收集上清。向细胞裂解液中加入蛋白loading buffer煮沸5 min, 通过10% 十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE, 0.3 A、20 V)将20 mg的蛋白样品电转至PVDF膜(Millipore)上。5%脱脂奶粉(BD)封闭1 h, 分别加入TBST(Coolaber)稀释的KDM5A兔抗(Abcam, ab70892, 稀释比例1∶1 000)和GAPDH兔抗(CST, 5174, 稀释比例1∶3 000), 4 ℃孵育过夜, TBST洗膜3次，加入HRP标记的羊抗兔二抗(Abcam, ab6721, 稀释比例1∶5 000), 室温孵育1 h, TBST洗膜6次。ECL显色液显影。实验重复3次。
1.5 荧光素酶报告实验
将HL-60细胞接种于24孔板内，培养24 h。人工构建TRIM52-AS1野生型启动子双荧光素酶报告基因载体pGL4.10-hRluc, 将TRIM52-AS1预测结合位点突变的突变体Mut-TRIM52-AS1和KDM5A双荧光素酶报告基因载体共同转染HL-60细胞。孵育48 h后，吸出培养基，加入1×PLB裂解液室温摇床充分裂解以收集细胞，使用Promega海肾荧光素酶报告基因检测试剂盒以及荧光素酶底物发光检测仪进行检测，根据产品和仪器使用说明操作。实验重复3次。
1.6 CCK8实验
将待检测的HL-60细胞按照5 000个细胞/孔的密度接种到96孔板中，培养24 h。加入10 μL CCK8(MCE), 置于37 ℃含有5% CO2的培养箱孵育2 h, 2 h使用Thermo Fisher的K3酶标仪检测490 nm处吸光值，并根据吸光值计算细胞增殖率。实验重复3次。
1.7 Transwell实验
将待检测的HL-60细胞分别制备成浓度为2×108个细胞/mL的细胞悬液; 取细胞悬液200 μL加入Transwell小室(Corning), 下室为培养基600 μL。孵育18 h后，取出Transwell小室，擦除室内残余细胞，甲醇固定膜外细胞，吉姆萨(Sigma)染色，在倒置显微镜下观察并拍照，每孔取5个视野进行统计。实验重复3次。
1.8 统计学分析
所有数据均采用SPSS 21.0统计学软件进行处理，计量资料以(x±s)形式表示, 2组间比较行t检验，多组间比较采用单因素方差分析。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 KDM5A和TRIM52-AS1在白血病细胞中异常表达
qRT-PCR检测发现，组蛋白去甲基化酶KDM5A mRNA在AML组患者血清中表达高于正常组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 1A。TRIM52-AS1 mRNA在AML组中表达低于正常组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 1B。在白血病细胞ARH-77、HL-60、K-562和KG-1中, HL-60的KDM5A mRNA及其蛋白表达较高, TRIM52-AS1 mRNA表达较低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 1C、1D。选择HL-60细胞进行下一步研究。
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图 1 KDM5A和TRIM52-AS1在白血病细胞中异常表达A: qRT-PCR检测AML患者的血清中KDM5A mRNA的表达，与正常组比较, *P < 0.05; B: qRT-PCR检测AML患者的血清中
TRIM52-AS1 mRNA的表达，与正常组比较, *P < 0.05; C: qRT-PCR检测白血病细胞中KDM5A和TRIM52-AS1 mRNA的表达，与ARH-77比较, *P < 0.05; D: Western blot检测白血病细胞中KDM5A蛋白的表达。2.2 TRIM52-AS1抑制白血病细胞的增殖和迁移
本研究在HL-60细胞经转染成功过表达TRIM52-AS1, TRIM52-AS1过表达组的TRIM52-AS1表达增高(P < 0.05), 见图 2A。通过CCK8实验发现，与空白对照组、过表达对照组比较, TRIM52-AS1过表达组的增殖速率减缓，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 2B。通过Transwell实验发现，与空白对照组、过表达对照组比较, TRIM52-AS1过表达组细胞迁移被抑制，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 2C。
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图 2 TRIM52-AS1抑制白血病细胞的增殖和迁移A: qRT-PCR检测TRIM52-AS1的过表达; B: CCK8实验检测过表达TRIM52-AS1后, HL-60细胞的增殖情况; C: Transwell实验检测过表达TRIM52-AS1后, HL-60细胞的迁移情况。与过表达对照组比较, *P < 0.05。所有实验均重复3次。2.3 KDM5A靶向抑制TRIM52-AS1
通过qRT-PCR和Western blot, 本研究在HL-60细胞系中敲低KDM5A, 与敲低对照组比较，敲低KDM5A组的KDM5A表达降低，差异有统计学意义(P < 0.05)(图 3A、3B)。敲低KDM5A后，发现TRIM52-AS1表达上调，与敲低对照组比较，敲低KDM5A组的TRIM52-AS1表达增高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 3C。通过荧光素酶报告实验，本研究鉴定了KDM5A可以靶向抑制TRIM52-AS1。由于TRIM52-AS1受到KDM5A的调控，以上结果提示KDM5A或可通过靶向TRIM52-AS1来调控AML的增殖和迁移。
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图 3 KDM5A靶向抑制TRIM52-AS1A: qRT-PCR检测KDM5A的敲低效率; B: Western blot检测KDM5A的敲低效率; C: qRT-PCR检测敲低KDM5A后TRIM52-AS1的表达情况; D: 荧光素酶报告实验检测KDM5A对TRIM52-AS1的靶向调控。与敲低对照组比较, *P < 0.05。所有实验均重复3次。2.4 KDM5A通过抑制TRIM52-AS1抑制HL-60细胞增殖和迁移
与空白对照组比较，敲低KDM5A组的KDM5A表达降低，敲低KDM5A组+ TRIM52-AS1过表达组的TRIM52-AS1表达增高; 与TRIM52-AS1过表达组比较，敲低KDM5A组+TRIM52-AS1过表达组的KDM5A表达降低, TRIM52-AS1表达增高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 4A。通过CCK8实验，敲低KDM5A后, HL-60细胞增殖能力增强，与敲低对照组比较，敲低KDM5A组细胞增殖能力增强，差异有统计学意义(P < 0.05); 过表达TRIM52-AS1后, HL-60细胞的增殖能力减弱，与过表达对照组比较, TRIM52-AS1过表达组的细胞增殖能力减弱，差异有统计学意义(P < 0.05); 敲低KDM5A组+TRIM52-AS1过表达组细胞的增殖能力恢复到正常细胞的增殖水平，见图 4B。通过Transwell实验发现，敲低KDM5A后，HL-60细胞迁移能力增强，与敲低对照组比较，敲低KDM5A组细胞迁移增强，差异有统计学意义(P < 0.05), 敲低KDM5A组+TRIM52-AS1过表达组细胞迁移能力恢复到正常细胞的增殖水平，见图 4C。因此KDM5A抑制TRIM52-AS1可能导致AML增殖和迁移水平受到显著抑制。
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图 4 KDM5A通过抑制TRIM52-AS1抑制HL-60细胞增殖和迁移A: qRT-PCR检测各组细胞的KDM5A和TRIM52-AS1表达; B: CCK8实验检测各组细胞增殖;
C: Transwell实验检测各组细胞迁移。两两比较, *P < 0.05。所有实验均重复3次。3. 讨论
AML具有易复发、易产生化疗耐药共2大特点，因此迫切需要寻找可用于早期诊断AML的新生物标志物[7-8]。研究[9-10]表明, LncRNA参与调控多种AML相关基因的表达，从而促进或抑制AML的发生发展。LncRNA也被确定为白血病的潜在生物标志物，其动态变化可能与AML的分期高度相关[11-13]。LncRNA靶向治疗为AML患者提供了新的治疗策略和个体化的治疗方案。但LncRNA作为生物标志物尚未作为常规检测项目，因此也并未广泛应用于临床检测中。此外，基于LncRNA的靶向治疗也仅限于临床前研究[14]。
KDM5A是一种三甲基化H3K4特异性的组蛋白去甲基化酶。KDM5A的异位表达会降低H3K4me3/me2的整体水平。研究[15]证实，KDM5A是通过与其靶基因的启动子结合发挥转录抑制因子的功能，并在细胞分化中发挥重要作用。在免疫细胞的活化过程中，KDM5A与细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS1)启动子区结合，导致其H3K4me3修饰和基因转录水平显著下降。研究[16]表明，在骨髓间充质干细胞中过表达KDM5A可以通过降低RUNX2启动子上H3K4me3水平抑制BMP2诱导的成骨。敲除KDM5A导致人脂肪间充质干细胞hASCs中碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(OCN)和成骨细胞特异性转录因子osterix(OSX)表达显著增加[17]。TRIM52-AS1发挥其正常生物学功能的同时还可以通过LncRNA "molecular sponge"的这一特性参与调控其靶基因表达。既往研究[18]发现，TRIM52-AS1可以招募miR-514a-5p，并通过上调MRPS18A从而促进原发性肝癌(HCC)发生发展，其潜在机制是TRIM52-AS1通过竞争性结合miR-514a5p上调MRPS18A表达。本研究虽没有找出TRIM52-AS1参与调控的其他靶基因，但发现TRIM52-AS1可以抑制白血病细胞HL-60的增殖和迁移，且发现KDM5A可作为TRIM52-AS1的上游，靶向抑制TRIM52-AS1的表达。因此KDM5A可以通过抑制TRIM52-AS1进而促进白血病细胞的增殖和迁移，在白血病的发生发展过程中起重要作用。本研究初步发现了一个新的可以用于AML患者早期筛查和临床治疗的靶点，但KDM5A和TRIM52-AS1是否可广泛应用于临床，还要深入研究和探讨。
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