Value of two indicators in predicting lateral cervical lymph node metastasis in patients with papillary thyroid carcinoma
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摘要:目的 探讨超声引导下细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白(FNA-Tg)及甲状腺球蛋白抗体(FNA-TgAb)的表达与甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴结转移间的关系。方法 回顾性分析114例甲状腺乳头状癌伴超声可疑淋巴结转移患者的临床资料，将经手术病理检查确诊合并淋巴结转移的患者41例纳入转移组，其余73例纳入未转移组，同时收集37例甲状腺乳头状癌且经超声检查及手术病理检查确诊未伴淋巴结转移患者的临床资料，将其纳入阴性对照组。入组患者均经超声检查及超声引导下FNA-Tg及FNA-TgAb检测，比较超声引导下FNA-Tg及FNA-TgAb的表达，并绘制受试者工作特征(ROC)曲线。比较超声引导下FNA-Tg、FNA-TgAb单独检测和联合检测预测甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移的价值。结果 转移组FNA-Tg、FNA-TgAb水平高于未转移组、阴性对照组，未转移组FNA-Tg、FNA-TgAb水平高于阴性对照组，差异有统计学意义(P <0.05)。将甲状腺乳头状癌患者单独FNA-Tg、FNA-TgAb检测及FNA-Tg联合FNA-TgAb检测作为检验变量，甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移与否作为状态变量(1=淋巴结转移, 0=未转移)绘制ROC曲线，结果显示，单独FNA-Tg、FNA-TgAb水平检测及FNA-Tg联合FNA-TgAb检测预测甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移的曲线下面积(AUC)均大于0.80, 预测价值均较理想。依据ROC曲线得出单独FNA-Tg、FNA-TgAb检测的Cut-off值分别为115.959 ng/mL、9.715 IU/mL。结论 超声引导下FNA-Tg、FNA-TgAb表达与甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移密切相关。甲状腺乳头状癌患者术前可通过超声引导下检测FNA-Tg、FNA-TgAb水平指导甲状腺癌根治术中是否需要行淋巴结清扫术。Abstract:Objective To explore the relationships between the expressions of thyroglobulin (Tg) measurement in fine-needle aspirates(FNA-Tg), thyroglobulin antibody measurement in fine-needle aspirates (FNA-TgAb) and lymph node metastasis in cervical area of papillary thyroid carcinoma under ultrasound guidance.Methods Retrospective analysis was performed to collect the clinical data of 114 patients with papillary thyroid cancer accompanying with lymph node metastasis, among whom forty-one patients with lymph node metastasis confirmed by ultrasonography and surgical pathology were included in the metastatic group, and the remaining 73 patients were included in the non-metastatic group. Meanwhile, clinical data of 37 patients with papillary thyroid carcinoma without lymph node metastasis by ultrasonography and surgical pathology were collected and included in the negative control group. All patients included in the study were examined by ultrasound and ultrasound-guided detection of FNA-Tg and FNA-TgAb were performed. The expressions of FNA-Tg and FNA-TgAb under ultrasound guidance were compared, and receiver operator characteristic (ROC) curve was plotted. The value of ultrasound-guided detection of FNA-Tg or FNA-TgAb alone and their combined detection in predicting cervical lymph node metastasis in patients with papillary thyroid carcinoma were compared.Results The levels of FNA-Tg and FNA-TgAb in the metastatic group were higher than those in the non-metastatic group and the negative control group, and their levels in the non-metastatic group were higher than those in the negative control group (P <0.05). FNA-Tg or FNA-TgAb detection alone and FNA-TG combined with FNA-TgAb detection in patients with papillary thyroid cancer were taken as test variables, while conditions of lymph node metastasis in the cervical region of patients with papillary thyroid cancer were taken as the status variables (1=lymph node metastasis, 0=non-metastasis), the ROC curve of the subjects was drawn. ROC curve results showed that values of the area under the curve(AUC) were both higher than 0.80 by FNA-Tg or FNA-TgAb detection alone and FNA-TG combined with FNA-TgAb detection in predicting cervical lymph node metastasis in patients with papillary thyroidcancer, and the predictive values were both satisfactory. The Cut-off values of FNA-Tg or FNA-TgAb detection alone were 115.959 ng/mL and 9.715 IU/mL, respectively based on the ROC curve.Conclusion Ultrasound-guided FNA-Tg and FNA-TgAb expressions are closely related with lymph node metastasis in the cervical area in patients with papillary thyroid cancer, and the preoperative detection of FNA-Tg and FNA-TgAb levels under ultrasound guidance in patients with papillary thyroid cancer is considered to be a guidance for determining whether lymph node dissection is needed or not during radical thyroid cancer surgery.
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甲状腺癌是临床发病相对较快的实体肿瘤之一，起病隐匿，发病初期缺乏典型症状，仅在甲状腺组织内可扪及高低不平的硬性结节。随着病情进展，癌病灶逐渐增大，压迫喉返神经、器官等导致声音嘶哑，但此时患者已经失去最佳治疗时机，患者预后不理想[1-3]。甲状腺乳头状癌是甲状腺癌常见类型，常用治疗手段为甲状腺全切术，通过清除原发病灶，延长生存时间。但针对合并颈部淋巴结转移的患者，局部淋巴结清扫是否彻底直接关系患者术后局部复发风险，故选取标志性且特异度较高的指标评估患者是否合并淋巴结转移，对降低术后复发转移风险尤为关键[4]。甲状腺球蛋白(Tg)及甲状腺球蛋白抗体(TgAb)是甲状腺癌肿瘤标志物，是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的大分子糖蛋白。研究[5]指出, Tg水平在评估甲亢合并甲状腺癌患者术后的复发及转移方面具有重要价值。细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白(FNA-Tg)检测是基于TgAb的一种检测甲状腺乳头状癌淋巴结转移的新技术，临床研究价值显著[6]。本研究比较超声引导下FNA-Tg及细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白抗体(FNA-TgAb)的表达，用于预测甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴结转移情况，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究设计均符合医学伦理规定，且病理资料整理与阅读均经患者及监护人同意。回顾性分析并收集2020年1月—2021年1月收治的114例甲状腺乳头状癌伴超声可疑淋巴结转移患者的临床资料，其中经手术病理确诊合并淋巴结转移患者41例，将其纳入转移组，其余73例经手术病理确认未合并淋巴结转移患者纳入未转移组。114例患者中，男17例，女97例; 年龄19~79岁，平均(42.44±4.34)岁。同时，收集2020年1—7月收治的37例甲状腺乳头状癌且经超声检查及手术病理检查确诊未伴淋巴结转移患者的临床资料，将其纳入阴性对照组，其中男12例，女25例; 年龄15~70岁，平均(45.14±9.60)岁。2组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义(P >0.05), 具有可比性。纳入标准: ①甲状腺乳头状癌及甲状腺乳头状癌伴淋巴结转移均经手术病理确诊者; ②均接受甲状腺根治术或全切术，且手术均顺利，术中均保存病理标本者; ③影像学资料、病历资料等均保存完善者。排除标准: ①伴其他部位肿瘤者; ②伴活动性感染疾病者; ③伴甲状腺局限性或弥漫性疾病者; ④入院前接受过放化疗、碘-131治疗等肿瘤相关治疗者。
1.2 仪器与方法
1.2.1 超声检查及淋巴结转移阳性判定[7]
采用GE Logiq E9、SonoScape S60、ALOKAα5等彩色多普勒显像仪对淋巴结转移情况进行检查，探头频率4.0~12.0 MHz, 嘱患者取仰卧位，暴露颈部，依次扫描并观察颏下、颈内、副神经、锁骨上、内脏周围及颈前区淋巴结形态、大小及边界，若出现如下任意1种情况则判定为淋巴结转移。①形态呈圆形、类圆形或不规则形(纵径与横径比值< 1.5); ②淋巴结皮质向心性增厚或皮髓质回声减低; ③淋巴结内发现高回声团或相互融合; ④周边及内部血供丰富或血流信号杂乱; ⑤淋巴结门结构缺失; ⑥最小直径≥6 mm; ⑦多发细点状钙化或簇状钙化等; ⑧淋巴结部分液化。
1.2.2 FNA-Tg及FNA-TgAb检测
参照文献[8]中的制备方法制备细胞学涂片，制备成功后，采用穿刺针穿刺，用1.0 mL生理盐水冲洗制成约1.0 mL体积的洗脱液，应保证每个淋巴结至少抽吸4次以吸取充足的穿刺物，将穿刺物置入1个EP管中送检，离心5 min后取上层清液。采用电化学发光法检测FNA-Tg及FNA-TgAb水平[采用电化学发光免疫分析法(ECLIA)检测，为Roche公司E411, Roche原装试剂, E170-SOP电化学发光仪及其配套试剂盒、Roche专用试纸均由罗氏公司提供]。
1.3 统计学方法
采用SPSS 24.0软件进行数据处理，全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验; 计数资料用百分比表示，采用χ2检验。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，检验超声引导下FNA-Tg、FNA-TgAb预测甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移的价值。以曲线下面积(AUC)对其价值进行评价, AUC≤0.50为无预测价值, AUC>0.50~0.70为预测价值较低, >0.70~0.90为预测价值中等, AUC>0.90为预测价值较高。P <0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组FNA-Tg及FNA-TgAb水平比较
转移组FNA-Tg、FNA-TgAb水平高于未转移组、阴性对照组，未转移组FNA-Tg、FNA-TgAb水平高于阴性对照组，差异有统计学意义(P <0.05)。见表 1。
表 1 3组FNA-Tg及FNA-TgAb水平比较(x±s)组别 FNA-Tg/(ng/mL) FNA-TgAb/(IU/mL) 转移组(n=41) 1 244.24±385.12 285.82±52.63 未转移组(n=73) 256.54±158.46*# 17.52±10.23*# 阴性对照组(n=17) 14.27±2.15* 13.36±2.05* FNA-Tg: 细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白; FNA-TgAb: 细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白抗体。
与转移组比较, *P <0.05; 与阴性对照组比较, #P <0.05。2.2 超声引导下FNA-Tg及FNA-TgAb水平预测甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移的价值
将甲状腺乳头状癌患者超声引导下单独FNA-Tg、FNA-TgAb水平检测及FNA-Tg联合FNA-TgAb检测分别作为检验变量，甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移作为状态变量(1=淋巴结转移, 0=未转移)，绘制ROC曲线(见图 1), 结果显示，超声引导下单独FNA-Tg、FNA-TgAb水平检测及FNA-Tg联合FNA-TgAb检测预测甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移的AUC均>0.80, 预测价值均较理想。依据ROC曲线得出超声引导下FNA-Tg、FNA-TgAb的Cut-off值分别为115.959 ng/mL、9.715 IU/mL, 在该Cut-off值水平下的特异度、敏感度比较见表 2。
表 2 各指标预测甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移的效能分析结果指标 AUC AUC的95%CI 标准误 p Cut-off值 特异度 敏感度 约登指数 FNA-Tg/(ng/mL) 0.893 0.815~0.971 0.040 < 0.001 115.959 0.945 0.976 0.921 FNA-TgAb/(IU/mL) 0.924 0.865~0.983 0.030 < 0.001 9.715 0.918 0.976 0.894 FNA-Tg联合FNA-TgAb 0.947 0.897~0.997 0.025 < 0.001 - 0.849 0.976 0.825 AUC: 曲线下面积; FNA-Tg: 细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白; FNA-TgAb: 细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白抗体。 3. 讨论
研究[9-10]指出，约20%的分化型甲状腺癌患者采取根治性手术，术后仍易发生远处转移，患者术后5年复发风险较高，复发与转移易造成二次伤害，病死率高。因此准确评估患者术前临床病理特征，并制订针对性干预措施，对促进患者良性预后具有重要意义。
超声检查能够对甲状腺乳头状癌患者淋巴结转移情况进行多角度分析，但对于患者是否合并淋巴结转移无法充分判定，当机体合并感染性疾病时，淋巴结也会发生炎性肿大，因此针对持续增大的淋巴结，应多次行超声检查，并从影像学特征进行分析。若患者合并下列情况，应警惕患者发生淋巴结恶性病变: ①淋巴结椭圆形结构发生改变，呈现浸润性增殖，且纵横比下降; ②淋巴结边缘缺损，并侵及周边组织; ③淋巴结皮质血流丰富，髓质与皮质之间界限模糊，部分未见髓质结构; ④转移性淋巴结信号呈高回声，或形成淋巴结钙化灶，尤以砂砾样多见[11-13]。伴随穿刺技术的发展与普及，利用细针直接抽吸和获取检查病灶组织微量细胞，特别是结合超声检查更利于明确淋巴结位置，便于精准定位。本研究采用超声引导下FNA-Tg、FNA-TgAb检测，结果显示，转移组FNA-Tg、FNA-TgAb水平高于未转移组、阴性对照组，未转移组FNA-Tg、FNA-TgAb水平高于阴性对照组，差异有统计学意义(P <0.05), 表明甲状腺乳头状癌伴转移患者FNA-Tg、FNA-TgAb表达较高，因此FNA-Tg、FNA-TgAb可能与甲状腺乳头状癌患者淋巴结转移密切相关。Tg属于糖蛋白，其水平的表达主要受如下因素影响: ①合成Tg的细胞量、分化程度; ②促甲状腺激素水平; ③血清中TgAb浓度也影响Tg检测结果。Tg是由甲状腺滤泡上皮细胞合成并释放至滤泡腔内，而甲状腺乳头状细胞也可合成Tg, 当癌细胞转移至淋巴结，淋巴结分泌Tg并使其聚集，形成胶质小囊，导致超声检查反射界面增强，影像学则表现出高回声。癌细胞导致淋巴结组织坏死，形成囊性变，因此Tg表达对评估是否合并淋巴结转移具有重要意义。由此推测，甲状腺乳头状癌患者超声引导下FNA-Tg、FNA-TgAb表达可作为预测甲状腺乳头状癌患者术前淋巴结转移的重要指标[14-15]。
为进一步验证超声引导下FNA-Tg、FNA-TgAb表达与甲状腺乳头状癌患者术前淋巴结转移之间的关系，本研究绘制ROC曲线，结果显示，超声引导下单独FNA-Tg、FNA-TgAb水平检测及FNA-Tg联合FNA-TgAb水平检测预测甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移的AUC均大于0.80。FNA-Tg在甲状腺癌中的特异性较高，但FNA-TgAb在甲状腺炎患者中也会有升高现象，因此临床为避免漏诊、误诊，应将FNA-Tg联合FNA-TgAb水平检测作为诊断标准，以提高诊断准确率，为临床治疗提供科学参考依据。当转移病灶肿瘤细胞坏死时，胞质中大量释放Tg, 导致FNA-Tg值增高，同时刺激吞噬细胞发挥吞噬作用，但吞噬细胞与癌病灶转移的关系及甲状腺癌合并淋巴结转移的患者为何会出现囊性病变尚有待进一步研究。另一方面, FNA-Tg、FNA-TgAb虽与甲状腺乳头状癌淋巴结转移密切相关，但并不能精确定位淋巴结位置，且因实验室条件不同，操作者检测方法、手法与测量仪器不同导致阳性值标准产生差异，因此需要与超声检查联合进行进一步诊断，但因甲状腺乳头状癌伴淋巴结转移机制复杂, FNA-Tg、FNA-TgAb在其中的具体作用机制尚未明确，具体结论仍有待证实。
综上所述，超声引导下FNA-Tg、FNA-TgAb表达与甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移密切相关，甲状腺乳头状癌患者术前可通过超声引导下检测FNA-Tg、FNA-TgAb水平指导甲状腺癌根治术中是否需要进行淋巴结清扫术。
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表 1 3组FNA-Tg及FNA-TgAb水平比较(x±s)
组别 FNA-Tg/(ng/mL) FNA-TgAb/(IU/mL) 转移组(n=41) 1 244.24±385.12 285.82±52.63 未转移组(n=73) 256.54±158.46*# 17.52±10.23*# 阴性对照组(n=17) 14.27±2.15* 13.36±2.05* FNA-Tg: 细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白; FNA-TgAb: 细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白抗体。
与转移组比较, *P <0.05; 与阴性对照组比较, #P <0.05。
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表 2 各指标预测甲状腺乳头状癌患者颈侧区淋巴结转移的效能分析结果
指标 AUC AUC的95%CI 标准误 p Cut-off值 特异度 敏感度 约登指数 FNA-Tg/(ng/mL) 0.893 0.815~0.971 0.040 < 0.001 115.959 0.945 0.976 0.921 FNA-TgAb/(IU/mL) 0.924 0.865~0.983 0.030 < 0.001 9.715 0.918 0.976 0.894 FNA-Tg联合FNA-TgAb 0.947 0.897~0.997 0.025 < 0.001 - 0.849 0.976 0.825 AUC: 曲线下面积; FNA-Tg: 细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白; FNA-TgAb: 细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白抗体。
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