冠状病毒是一种广泛存在于自然界中的呼吸道病毒，其宿主包括人类、脊椎动物和无脊椎动物。自1965年分离出人冠状病毒至今，共发现7种人致病性冠状病毒。冠状病毒可引起温和的上呼吸道感染症状，也可在原有疾病的基础上引起严重的呼吸系统疾病，重症患者还可能合并有其他脏器损伤。近年来冠状病毒频繁出现，但由于其极易变异，给防治带来很大难度。本文就冠状病毒相关肾脏损伤的机制、临床表现和可能有效的治疗方法进行综述。

1.   冠状病毒概述

1965年, TYRRELL D A等^[1]从普通感冒患者鼻洗液中分离出首株人冠状病毒B814。冠状病毒属于单链正股RNA病毒，包膜上有排列间隔较宽的钉状突起^[2]。冠状病毒包膜上有3种糖蛋白: S蛋白、M蛋白、E蛋白，少数病毒有血凝素-脂酶(HE)。S蛋白是决定病毒毒力的关键因素; M蛋白与病毒包膜形成和出芽有关; E蛋白在包膜形成和病毒出芽中起重要作用; HE蛋白只存在于部分冠状病毒，其决定了病毒的宿主范围，还能引起红细胞凝集以及对红细胞产生吸附。

冠状病毒的感染过程包括吸附入侵、基因合成、成熟病毒包装和病毒释放4个步骤。病毒通过S1亚基和S2亚基与宿主细胞膜融合^[3]。病毒进入胞质后，以自身基因组5′端一段序列为模板，完成基因组RNA的复制。新合成的基因组RNA和N蛋白组成核衣壳，在内质网或高尔基体上组装呈新的病毒颗粒，以出芽方式释放。

2.   冠状病毒感染致肾损伤的发病机制和临床表现

目前发现的7种致病性人冠状病毒中, HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1感染主要表现为轻微的自限性疾病。而SARS-CoV、中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)、SARS-CoV-2这3种病毒感染会在原发病的基础上引起严重的呼吸系统疾病，甚至发生多脏器损伤^[4]。SARS-CoV-2累及肾脏主要表现为蛋白尿、血尿、少尿、血尿素氮、血肌酐升高，部分患者发展为急性肾损伤(AKI)。合并AKI的患者进展为重症的风险显著增高，是死亡的重要危险因素。

2.1   冠状病毒肾损伤发生机制

2.1.1   病毒直接损伤

与SARS-CoV相似, SARS-CoV-2也以血管紧张素转换酶2(ACE2)为受体，且其和ACE2的亲和力是SARS-CoV的10~20倍，这是SARS-CoV-2传染性较强的原因之一^[5-7]。搜索数据库显示ACE2在肾脏有分布，且近端肾小管细胞ACE2阳性细胞的比例约为呼吸道上皮细胞的2倍^[8]，这表明肾脏是SARS-CoV-2的潜在靶器官。SARS-CoV-2的S蛋白与近端肾小管细胞ACE2受体相结合，利用跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)裂解并激活S蛋白，介导病毒进入，同时ACE2裂解，其表达下调，裂解后的ACE2到细胞外，进一步刺激靶细胞摄取病毒，增强病毒感染细胞的能力。单细胞转录组测序研究^[9] (scRNA-seq)证实了ACE2和TMPRSS2在人类肾脏细胞中的表达。一项研究^[10]也发现TMPRSS2抑制剂可阻断SARS-CoV-2进入细胞，由此推测ACE2和TMPRSS2共表达是病毒进入宿主细胞的关键因素。但scRNA-seq也发现肾脏近端小管细胞高表达ACE2, 但其TMPRSS2表达不显著，这与共表达ACE2和TMPRSS2的Ⅱ型肺泡上皮细胞不同。YAN R H等^[11]发现肾脏和肠道内的氨基酸转运蛋白B0AT1表达水平高，而肺部细胞B0AT1表达水平非常低，甚至不表达, B0AT1可以影响细胞TMPRSS2对ACE2的切割，从而降低病毒进入细胞的效率。以上研究也表明冠状病毒感染患者出现肾脏损伤可能存在其他机制。SHARMA P等^[12]在肾组织中发现病毒样颗粒，但其病理学特征和新冠病毒不符。既往PEIRIS J S等^[13]在SARS-CoV感染患者的肾组织中发现了SARS病毒。HUANG C L等^[14]在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的血液和尿液中均检测出病毒片段。虽然PACCIARINI F等^[15]研究发现, SARS-CoV在近端小管上皮细胞中持续性复制，并没有产生显著的细胞病变效应，但即使是肾小管细胞的轻微功能损伤也与SARS患者的不良预后相关。以上结果提示肾脏是冠状病毒的潜在靶器官，但冠状病毒是否通过直接入侵肾脏靶细胞，引起肾脏损伤，以及引起肾脏损伤的具体机制还有待进一步阐明。

2.1.2   细胞因子风暴和肾脏损伤

“细胞因子风暴”(CSS)是机体应对病毒、细菌等外界刺激产生的过度炎症反应，杀伤病原体的同时也损害自身器官组织。既往研究^[16]表明SARS-CoV、MERS-CoV等多种病毒感染可引起机体炎症因子水平增加，导致多器官衰竭和高病死率。COVID-19细胞因子风暴发生的机制可能是机体感染SARS-CoV-2后, CD4⁺T淋巴细胞激活，产生细胞因子招募并激活巨噬细胞，产生高水平的转录因子，刺激下游促炎免疫反应信号转导通路^[17]。研究^{[14, 18-20]}表明大多数重度COVID-19患者血清促炎细胞因子水平显著升高，包括白细胞介素(IL)-6和IL-1β，以及IL-2、IL-8、IL-17、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、干扰素诱导蛋白10(IP-10)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α), 其中IL-6、IL-10和GM-CSF以及γ干扰素(IFN-γ)、TNF-α等炎性介质已被证明是COVID-19中引起细胞因子风暴的主要因子。HUANG C L等^[14]研究了来自武汉的41名COVID-19确诊患者，发现有63%的患者出现淋巴细胞减少，并且ICU患者和非ICU患者血浆细胞因子水平均有升高，进一步比较后发现ICU患者的IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP-10、MCP-1、TNF-α的血浆浓度高于非ICU患者。以上研究提示COVID-19患者存在细胞因子风暴现象，且细胞因子水平和疾病严重程度相关。研究^[21]表明炎症细胞和细胞因子在AKI和其他肾脏疾病中发挥重要作用。在顺铂诱导的AKI中, IL-1β水平增加了2倍以上，并且伴随着中性粒细胞聚集。在缺血-再灌注的AKI中，使用IL-1受体阻滞剂能显著减少白细胞在肾脏的浸润，同时IL-1受体敲除能加速肾功能的恢复。在AKI早期, M1型巨噬细胞可分泌IL-1β、TNF-α等炎性细胞因子，最终导致肾脏组织细胞的损伤^[22]。COCKWELL P等^[23]对肾小球肾炎患者的研究发现，患者肾小管和肾小球中浸润的淋巴细胞、近端小管上皮细胞等中均有不同程度的MIP-1α表达，并发现MIP-1α对中性粒细胞、单核细胞、T淋巴细胞等有趋化作用。在肾毒性肾炎模型中^[24], TNF -α可介导肾小球损伤。细胞因子风暴累及肾脏损伤的机制可能是: SARS-CoV-2感染Ⅱ型肺泡上皮细胞后，大量细胞因子使肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细弥漫性损伤，随后细胞因子循环入血，损伤肾脏。SARS-CoV-2通过ACE2进入靶细胞，引起大量细胞因子在肾脏聚集，使患者出现肾损伤表现。细胞因子风暴可能是冠状病毒导致多器官损伤的重要机制，大量细胞因子通过多种途径在肾脏累积，引起肾功能不全。

与单纯肺炎患者相比，肺炎合并AKI患者机体细胞因子水平更高，持续性的全身高炎症负荷状态可能会导致免疫抑制和感染清除能力下降。一项研究^[25]发现合并AKI的患者淋巴细胞计数更低，且患者的降钙素原和C反应蛋白水平均升高，提示可能有继发性细菌感染。所以，AKI可能导致新的炎症发生，对潜在炎症性疾病的预后有重大影响。

2.1.3   ACE2与肾脏损伤

ACE2在肾小管和肾小球上皮细胞、血管平滑肌细胞、小叶间动脉内皮细胞和系膜细胞中高度表达。一方面, ACE2在肾脏中的分布提示肾脏是SARS-CoV-2的潜在感染器官; 另一方面, ACE2/Ang-(1-7)/MasR轴能够在肾脏中拮抗ACE/AngⅡ/AT1R轴带来的肾脏损伤，在一定程度上有肾脏保护作用。而SARS-CoV-2和ACE2受体结合导致ACE2水平下调，虽然一定程度上降低了病毒的易感性，但导致ACE/AngⅡ/AT1R轴和ACE2/Ang-(1-7)/MasR轴失衡, AngⅡ水平则绝对或者相对升高，诱发肾脏细胞凋亡，纤维化程度加重，引起氧化应激和炎症反应等一系列病理变化。此外，在生理状态下, Ang-(1-7) 会抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和核因子κB(NF-κB)的表达以及炎性细胞因子IL-6、TNF-α和IL-8的浓度，而SARS-CoV-2感染导致ACE2水平下调，水解产物Ang-(1-7)减少，导致炎症因子释放增加，加重肾脏和其他脏器损伤^[26]。

2.1.4   免疫复合物沉积

免疫复合物沉积也可能会损害肾脏，但SARS患者肾脏标本数据显示肾小球组织学正常，没有明显电子致密物沉积，这表明主动免疫介导导致肾小球肾炎的可能性很低。但还需要更多关于COVID-19患者肾脏组织学的研究，以明确有无免疫复合物沉积导致的损伤。

2.1.5   其他因素

治疗COVID-19的一部分药物可能引起肾脏损伤，但具体的肾损伤药物以及肾损伤程度还需通过更多的病例进行研究，在治疗过程中对药物的使用需要更加慎重。研究^[27-28]发现, 48.4%的COVID-19危重患者需要机械通气，而有创机械通气是发生AKI的危险因素。重症和危重症COVID-19患者常合并糖尿病、高血压等基础疾病，且易有低氧血症、低血压、电解质和酸碱代谢紊乱等情况，均易引起肾损伤。

2.2   肾脏病理表现

SU H等^[29]研究了26例COVID-19死亡病例的肾组织发现，所有患者均存在不同程度的急性肾小管损伤，部分患者存在红细胞管型和色素管型。在测试细胞内病毒的9个样品中，有7个样本中鉴定出类似冠状病毒的颗粒，其中3名患者的病毒核蛋白抗体免疫染色阳性。但目前关于COVID-19患者的肾脏病理报道存在样本量不足等问题，需要进一步研究。

2.3   肾脏临床表现

患者主要表现蛋白尿、血尿、少尿、血尿素氮、血肌酐升高，部分患者发展为AKI, 来自中国的研究^{[14, 30-36]}表明AKI发生率为0.5%~29.0%。CHENG Y C等^[36]分析了武汉710例COVID-19患者尿液和肾功能检查，结果显示, 44.0%患者出现蛋白尿, 26.9%患者出现血尿; 15.0%患者的SCr水平升高, 14.1%患者的BUN水平升高，所有患者中约3.2%出现AKI, 其中入院时已有SCr基线水平升高的患者AKI发生率为9.1%, 高于入院时SCr正常的患者(2.0%)。此外，该研究发现患者血肌酐和尿素氮水平升高，发生AKI分别使得院内死亡风险增加3.61、2.51和2.21倍。而HIRSCH J S等^[25]发现在5 499名美国COVID-19确诊患者中AKI发生率为36.6%, 其中1期占46.5%, 2期占22.4%, 3期占31.1%, AKI患者中35%患者死亡，且AKI严重程度与病死率相关。作者还发现合并呼吸衰竭的患者易发生AKI，接受机械通气的患者AKI发生率高于非机械通气患者，分别为89.7%和21.7%。WANG D W等^[31]发现, 138名确诊患者中收住ICU的患者AKI发生率8.3%, 而非ICU患者AKI发生率为2.0%。XIAO G H等^[37]的一项单中心前瞻性队列研究中, AKI的发生率为5%, 其中13%的患者既往患有肾脏疾病。各项研究中患者AKI发生率不一致可能是由于样本量和研究对象的疾病进程不同，但众多研究均提示重症患者AKI发生率更高，既往有肾病史的患者AKI发生率更高，且AKI、血尿或蛋白尿以及既往肾脏病史独立地与更高的死亡风险相关。

3.   治疗

3.1   一般治疗

一般治疗主要包括休息、营养和体液支持、维持血压和改善氧合等。目前使用的抗病毒药物主要有: 干扰素α、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、氯喹等。研究^[38]认为重症COVID-19患者可尝试低、中剂量糖皮质激素治疗，可有效抑制炎症细胞因子风暴，并且糖皮质激素可改善近端肾小管缺血再灌注损伤、降低氧化应激等来抑制肾小管细胞的凋亡。抗IL-6单克隆抗体托珠单抗也被用于治疗重症COVID-19患者^[39]。此外，一项临床研究^[40]发现使用连花清瘟胶囊治疗轻型和普通型新冠肺炎患者，可抑制机体炎症反应，改善临床症状，同时降低病情转重风险。

3.2   连续性肾脏替代治疗

目前认为细胞因子风暴是COVID-19患者由轻症转向重症、由单一肺损伤转为多脏器功能衰竭的重要基础。早期控制、清除过量细胞因子是控制病情的关键。血液净化能有效清除循环中的过量炎性因子和代谢毒素，阻断细胞因子风暴。对于COVID-19合并急性肾损伤，尤其是血肌酐显著升高的患者，应该首选连续性肾脏替代治疗(CRRT)。《新型冠状病毒感染合并急性肾损伤诊治专家共识》建议重症患者CRRT启动时机可适当提前，在AKI 2期即应考虑启动CRRT。其适用患者包括合并MODS脓毒症、ARDS等高炎症反应患者，严重代谢紊乱患者，合并急性肾损伤、心力衰竭患者等。但目前一些研究表明没有紧急适应证的情况，是否启动RRT在患者病死率或肾脏恢复方面没有差异。专家建议对于COVID-19伴急性肾损伤患者急性RRT的开始时机应根据临床实际情况评估，而不是仅仅取决于血清肌酐或尿素氮的水平。

4.   结论

COVID-19是给全球带来重大公共卫生安全威胁的疾病。冠状病毒引发肾损伤的机制尚无定论，一系列研究表明细胞因子风暴在其中发挥重要作用。虽然COVID-19患者直接肾脏受累的发生率相对较低，但肾损伤往往是多器官功能障碍的标志，且合并AKI是患者进展为重症的危险因素，增加患者的死亡风险。COVID-19患者合并肾损伤的远期预后尚无报道，但如果患者尿常规持续异常或肾功能不能恢复到正常水平，极有可能导致发展为慢性肾脏病。因此，在临床工作中应加强对肾功能的检测，早期发现肾脏损伤，从而改善患者预后和生存质量。