Expression and significance of serum chemokine and fibroblast growth factor 21 in patients with diabetic retinopathy
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摘要:目的 观察糖尿病视网膜病变患者血清趋化素(Chemerin)和成纤维细胞生长因子21(FGF21)表达情况，并探讨血清Chemerin、FGF21对糖尿病视网膜病变的诊断价值。方法 选取90例糖尿病视网膜病变患者纳入观察组，并随机选取同期85例健康体检者纳入对照组。比较2组血清Chemerin、FGF21、糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FBG)水平，并比较病情严重程度不同的糖尿病视网膜病变患者的Chemerin、FGF21、HbAlc、FBG水平，分析血清Chemerin、FGF21与HbAlc、FBG的相关性，采用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清Chemerin、FGF21对糖尿病视网膜病变的诊断价值。结果 观察组血清Chemerin、FGF21水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 增殖型糖尿病视网膜病变患者的血清Chemerin、FGF21水平高于非增殖型糖尿病视网膜病变患者，差异有统计学意义(P < 0.05); 相关性分析结果显示，Chemerin、FGF21均分别与HbAlc、FBG呈显著正相关(P < 0.05); Logistic回归分析结果显示，血清Chemerin、FGF21与患者预后显著相关(P < 0.05); ROC曲线评估结果显示，血清Chemerin、FGF21联合检测诊断糖尿病视网膜病变的敏感度、特异性、准确度均高于单独检测，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论 糖尿病视网膜病变患者血清Chemerin、FGF21表达均与HbAlc、FBG水平密切相关，可作为早期鉴别诊断糖尿病视网膜病变的标记物，且联合检测对糖尿病视网膜病变具有较高的诊断价值。
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关键词:
- 趋化素 /
- 成纤维细胞生长因子21 /
- 糖尿病视网膜病变 /
- 诊断 /
- 预后
Abstract:Objective To observe expressions of serum chemokine and fibroblast growth factor 21(FGF21) in patients with diabetic retinopathy in serum of diabetic retinopathy and their values in diagnosing diabetic retinopathy.Methods A total of 90 patients with diabetic retinopathy admitted to our hospital were selected as observation group. At the same time, 85 people with physical examinations were randomly selected as control group. Serum Chemerin, FGF21, glycosylated hemoglobin(HbAlc), fasting blood glucose (FBG) levels were compared between the two groups, and the levels of Chemerin, FGF21, HBALC, FBG in diabetic retinopathy patients with different severity of disease were compared. The correlations between serum Chemerin, FGF21 and HbAlc, FBG were analyzed, and the diagnostic value of serum Chemerin and FGF21 in diabetic retinopathy was evaluated by Receiver Operating Characteristic (ROC) curve.Results The serum levels of Chemerin and FGF21 in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). Serum levels of Chemerin and FGF21 in the proliferative diabetic retinopathy patients were significantly higher than those with nonproliferative diabetic retinopathy (P < 0.05). The correlation analysis results showed that Chemerin and FGF21 were significantly positively correlated with HbAlc and FBG, respectively The serum levels of Chemerin and FGF21 in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). Serum levels of Chemerin and FGF21 in the proliferative diabetic retinopathy patients were significantly higher than those with nonproliferative diabetic retinopathy (P < 0.05). The correlation analysis results showed that Chemerin and FGF21 were significantly positively correlated with HbAlc and FBG, respectively with prognosis (P < 0.05). ROC curve evaluation results showed that the sensitivity, specificity and accuracy of serum combined detection of Chemerin and FGF21 in the diagnosis of diabetic retinopathy were higher than those of single detection (P < 0.05).Conclusion The expressions of serum Chemerin and FGF21 in patients with diabetic retinopathy are closely related to the levels of HbAlc and FBG, which can be used as markers for early differential diagnosis of diabetic retinopathy, and combined detection has a high diagnostic value for diabetic retinopathy.-
Keywords:
- chemotaxis element /
- fibroblast growth factor 21 /
- diabetic retinopathy /
- diagnosis /
- prognosis
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脑出血开颅血肿清除术后，患者往往会出现肢体痉挛性偏瘫等后遗症，表现为患侧肌张力增高、肌肉痉挛、关节僵硬及肢体活动困难，尤以上肢屈肌与下肢伸肌痉挛反射亢进为明显特征。痉挛性偏瘫严重影响患者的功能康复进程与生存质量。康复训练以恢复肌群肌张力平衡为切入点，通过强化患侧上肢伸肌与下肢屈肌运动，能一定程度促进共同运动向分离运动转化，抑制痉挛状态。经皮神经电刺激(TENS)是一种通过皮肤电极连续或断续输出电压刺激神经纤维发挥治疗作用的低频脉冲电疗法，研究[1]报道, TENS联合踝背屈康复训练较佩戴踝足矫形器和背屈训练更能有效改善脑卒中痉挛者下肢功能和步行能力。本研究对脑出血开颅术后痉挛性偏瘫患者在常规康复训练基础上采用患肢取穴TENS干预方案，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究方案经医院医学伦理委员会批准并获得患者本人或家属知情同意。选取2015年1月—2016年12月本院康复科收治的116例脑出血术后痉挛性偏瘫患者为研究对象，根据随机数字表将研究对象分为治疗组59例和对照组57例, 2组分别有2例、4例因未完成计划治疗而剔除分析。治疗组57例患者年龄47~68岁，手术距入组时间46~94 d, 合并糖尿病9例; 对照组53例患者年龄45~67岁，手术距入组时间44~88 d, 合并糖尿病11例。2组患者干预前基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。纳入标准: 年龄 < 70岁; 原发性脑出血，术后痉挛性偏瘫患者; 血肿清除方式为小骨窗开颅血肿清除术; 上下肢改良Ashworth痉挛量表评级1+级及以上; 病程6个月以下; 康复方案获得患者知情同意。排除标准: 有脑卒中病史者，认知障碍、精神障碍、癫痫病患者，脑出血前已存在运动功能障碍者，合并心、肝、肺、肾功能不全及恶性肿瘤者。剔除标准: 未按计划完成干预治疗者。
表 1 2组患者干预前基线资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 性别 年龄/岁 手术距入组时间/d 偏瘫部位 上肢Ashworth肌张力分级 BMI/(kg/m2) 男 女 左侧 右侧 1+级 2级 3级 4级 治疗组 57 31(54.4) 26(45.6) 57.1±6.5 71.3±18.2 32(56.1) 25(43.9) 4(7.0) 20(35.1) 24(42.1) 9(15.8) 24.5±3.0 对照组 53 34(64.2) 19(35.8) 55.4±6.1 65.5±15.8 33(62.3) 20(37.7) 7(13.2) 21(39.6) 19(35.8) 6(11.3) 23.8±2.5 BMI: 体质量指数。 1.2 康复治疗方案
对照组: ⑴上肢训练。①伸展训练。患者在康复师帮助下进行患侧肘关节伸展、腕关节背屈、拇指外展训练，逐步过渡到保持上肢外旋及展伸位的定位训练，每次10 min。②上肢负重阻力训练。患者在康复师帮助下取手膝跪位，让患者转移身体重心，逐步增加难度至双膝或单膝跪位训练，每次10~15 min。③肘部训练。在康复师帮助下，患者反复屈肘进行口、鼻、额头及对侧肩、耳等触摸训练，防止肩胛部后撤，每次10 min。⑵下肢训练。①坐位和坐起训练。坐位，患者在康复师帮助下进行患侧髋内收与外旋训练、提腿训练、被动屈膝、踝关节背屈与外翻训练，每次10 min。②站起和坐下训练。坐位，患者反复进行伸髋、伸膝、站起、坐下等训练，逐步降低座位高度，增加对抗训练力量，每次10 min。③站立和行走训练。患者在康复师帮助下患肢负重站立，健肢向前、后、外侧移动，保持患侧重心稳定; 将患膝靠近健膝，练习髋内收、膝屈曲动作; 患肢迈步训练，逐步由迈低步过渡到足跟着地，再到在站立架辅助下进行站立阻力训练，每次20 min。上述康复训练均由康复师一对一配合患者进行, 1次/d, 每周训练6 d, 连续6周，期间鼓励患者自主用力，由易到难，循序渐进，促进肢体分离运动。
治疗组: 在对照组训练基础上加用取穴TENS治疗。取患侧阳明经穴位，上肢取肩髑、曲池、外关、合谷4穴，下肢取足三里、阳陵泉、解溪、昆仑4穴，将翔宇XY-K-SJD-B型经皮电神经刺激仪表面电极置于上下肢穴位处行电刺激治疗，参数设置为连续输出、双向方波、脉冲频率100 Hz、脉冲宽度200 μs, 刺激强度以达到腕关节或踝关节背屈而能耐受为宜。每次60 min, 每周治疗5~6次，连续6周。
1.3 观察指标
① 肌痉挛情况: 采用改良Ashworth量表(MAS)[2]评定肌痉挛程度，分0~4级6级, 0级表示肌张力正常, 4级表示受累部位呈屈曲或伸展位强直。疗效评价[3]: 显效，指MAS分级恢复至0级或降低2级以上; 有效，指MAS分级降低1级; 无效，指MAS分级不变或加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。②肌电运动单位动作电位(MUAP)数目: 采用丹麦Keypoint肌电图仪，控制室温22~25 ℃, 皮温34~36 ℃, 采用表面电极采集患侧肱二头肌、小腿三头肌(腓肠肌、比目鱼肌)首次治疗前与末次治疗后MUAP数目, MUAP数目越多，痉挛程度越高[4]。③运动功能: 采用改良简化版Fugl-Meyer运动量表评定运动障碍严重程度，共50项测评项目，其中上肢33项、下肢17项，总分100分。100分表示运动功能正常, 96~99分表示轻度运动障碍, 85~95分表示重度运动障碍, 50~84分表示明显运动障碍, 50分以下表示严重运动障碍[5]。④生活能力: 采用简化Barthel指数评定生活能力, Barthel指数包括进食、转移、修饰、上厕所、洗澡、平地行走、上下楼梯、穿脱衣服、大便控制、小便控制10项测评项目，总分100分，评分越高，表示生活能力越好[5]。
1.4 统计学分析
MUAP数目、Fugl-Meyer评分、Barthel指数等定量数据均符合正态分布，用(x±s)表示，有效率用[n(%)]表示，组间定量数据差值比较采用t检验，有效率比较采用χ2检验，组间总体疗效比较采用Mann-Whitney U秩和检验，采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 肌痉挛改善情况比较
干预6周后，治疗组上肢和下肢肌痉挛的治疗总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者干预后上下肢肌痉挛改善情况比较[n(%)]组别 肢体部位 显效 有效 无效 总有效 对照组(n=53) 上肢 14(26.4) 30(56.6) 9(17.0) 44(83.0) 下肢 15(28.3) 26(49.1) 12(22.6) 41(77.4) 治疗组(n=57) 上肢 25(43.9) 27(47.4) 5(8.8) 52(91.2)* 下肢 21(36.8) 28(49.1) 8(14.0) 49(86.0)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 MUAP数目变化比较
干预后, 2组肱二头肌和小腿三头肌MUAP数目均较干预前显著下降(P < 0.05), 且治疗组肱二头肌和小腿三头肌MUAP数目显著低于对照组(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组患者干预前后患侧MUAP数目比较(x±s)组别 n 肱二头肌 小腿三头肌 干预前 干预后 干预前 干预后 对照组 53 19.1±2.3 13.4±2.7* 21.5±2.7 15.2±2.9* 治疗组 57 18.8±2.8 9.7±1.9*# 20.3±2.3 11.5±2.6*# 与干预前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 运动功能与生活能力变化比较
干预6周后, 2组患肢Fugl-Meyer评分和Barthel指数均较干预前显著提高(P < 0.05), 且治疗组Fugl-Meyer评分和Barthel指数均显著高于对照组(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组患者干预前后Fugl-Meyer评分与Barthel指数比较(x±s)分 组别 n Fugl Meyer评分 Bathel指数 干预前 干预后 干预前 干预后 对照组 53 47.8±8.8 73.2±9.7* 38.7±8.2 55.3±8.5* 治疗组 57 45.2±9.1 75.3±12.5*# 37.6±7.8 57.3±9.2*# 与干预前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 3. 讨论
痉挛性偏瘫是脑卒中后大脑高级中枢丧失对脊髓低级中枢的控制能力，造成支配肌梭的γ运动神经元占优势，致使被抑制的原始反射被释放，出现以牵张反射亢进为基础的病理性异常运动模式[6-7], 常表现为患侧上肢肱二头肌和腕屈肌痉挛、肢腓肠肌痉挛强直和踝背屈、外翻等特征，同时由于肌群间协调紊乱，患者出现下肢伸肌和上肢屈肌的共同运动模式，严重影响肢体功能和生活质量。现代康复医学理论认为，对痉挛性偏瘫应以强化上肢伸肌和下肢屈肌运动为切入点，以拮抗上肢屈肌与下肢伸肌痉挛性反射亢进，达到协调肌群间肌张力平衡和诱发分离运动的目的，最终建立正常的运动模式。康复训练即以对抗上肢屈肌与下肢伸肌兴奋为特点，在静力性牵张基础上给予抗阻力训练，旨在降低肢体牵张反射兴奋性，抑制肌痉挛，实现运动分离。临床研究[8-9]证明，抗阻力性康复训练可降低中风后痉挛性偏瘫患者肌痉挛等级，诱发共同运动向分离运动过渡，改善痉挛性偏瘫及病理性运动模式。
TENS是一种由电刺激仪输出规律性电流，通过皮肤电极刺激神经纤维进而达到促进功能重建目的的低频脉冲电疗法。TENS设定脉冲频率100 Hz左右，脉宽100~200 μs, 可产生较适宜的兴奋粗纤维电刺激，电刺激通过神经纤维上传至中枢神经系统，有助于在脑部坏死病灶周围形成新的传导通路，以获得正确的运动输出，兴奋支配同一肌肉的α运动神经，引起拮抗肌兴奋收缩，诱发分离运动[10]。研究[11]报道，中风后瘫痪患者在任务导向康复训练基础上联合TENS较单纯康复训练者的Fugl-Meyer评分、手动功能测试评分及肌痉挛改善程度更显著，联合干预实现更高的等距扭矩峰值和扭矩躯干延伸。痉挛性偏瘫患者出现的肢体挛缩、屈伸不利属于中医“痿证”范畴[12-13], 干预6周后，治疗组上肢和下肢肌痉挛改善总有效率、Fugl-Meyer评分、Barthel指数均显著优于对照组，说明取穴TENS+康复训练干预对患侧肢体肌张力、肌痉挛程度的改善程度优于单纯康复训练，干预后患者的运动功能与生活能力改善更显著[14]。本研究通过表面肌电图采集肱二头肌和小腿三头肌干预前后MUAP数目变化数据，表面肌电图是评价脑卒中患者痉挛状态的定量指标，肌肉自主收缩或受到外部刺激时，神经肌肉系统中的运动神经元被激活，形成MUAP肌电信号, MUAP数目与痉挛性偏瘫运动障碍程度呈正相关[15-16]。本研究显示，干预6周后，治疗组肱二头肌和小腿三头肌干预后MUAP数目均显著低于对照组，量化阐明TENS联合康复训练干预后患侧肢体运动功能障碍较单纯康复训练组明显改善[17]。
综上所述，对脑出血开颅术后痉挛性偏瘫患者在上肢伸肌和下肢屈肌强化训练基础上联合采用阳明经上下肢取穴TENS, 能进一步减轻患者肌痉挛，有助于协调肌群平衡，促进分离运动，提高运动功能[18]。
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图 1 Chemerin、FGF21与HbAlc、FBG的相关性分析散点图
A: Chemerin与HbAlc的相关性; B: Chemerin与FBG的相关性; C: FGF21与HbAlc的相关性; D: FGF21与FBG的相关性。
表 1 2组血清Chemerin、FGF21、HbAlc、FBG水平比较(x±s)
组别 n Chemerin/(μg/L) FGF21/(pg/mL) HbAlc/% FBG/(mmol/L) 对照组 85 12.34±3.51 172.25±24.08 5.52±0.61 6.82±1.21 观察组 90 34.57±7.74* 335.16±29.18* 9.35±1.47* 10.29±1.35* Chemerin: 趋化素; FGF21: 成纤维细胞生长因子21; HbAlc: 糖化血红蛋白; FBG: 空腹血糖。与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 不同病情严重程度患者血清Chemerin、FGF21、HbAlc、FBG水平比较(x±s)
组别 n Chemerin/(μg/L) FGF21/(pg/mL) HbAlc/% FBG/(mmol/L) 非增殖型糖尿病视网膜病变组 53 29.58±7.71 286.95±28.19 8.61±1.39 9.58±1.47 增殖型糖尿病视网膜病变组 37 41.72±7.93* 404.22±29.17* 10.41±1.45* 11.31±1.52* Chemerin: 趋化素; FGF21: 成纤维细胞生长因子21; HbAlc: 糖化血红蛋白; FBG: 空腹血糖。
与非增殖型糖尿病视网膜病变组比较, *P < 0.05。
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表 3 血清Chemerin、FGF21与糖尿病视网膜病变预后的Logistic回归分析
变量 OR 95%CI P Chemerin 1.06 1.01~1.09 0.002 FGF21 1.15 1.08~1.23 0.001 Chemerin: 趋化素; FGF21: 成纤维细胞生长因子21。
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表 4 血清Chemerin、FGF21对糖尿病视网膜病变的诊断价值
检验变量 曲线下面积 P 95%CI 敏感度/% 特异度/% 准确度/% 约登指数 截断值 Chemerin 0.995 < 0.001 0.988~1.000 83.56 79.15 82.05 0.51 0.44 FGF21 0.985 < 0.001 0.973~0.998 84.25 78.52 81.16 0.57 0.45 联合检测 0.999 < 0.001 0.997~1.000 93.67 89.36 94.15 0.58 0.51 Chemerin: 趋化素; FGF21: 成纤维细胞生长因子21。
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