Research progress of targeted therapy for cervical cancer by tumor-associated macrophages
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摘要: 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中重要的免疫细胞，可分泌多种细胞因子参与和调控宫颈癌（CC）的生物学行为。详细了解TAM影响CC的生长和转移机制，是研发靶向治疗药物的关键。本文就近年来对TAM在CC中的治疗进展进行综述，重点探讨TAM靶向治疗CC的潜在治疗靶点、疫苗及药物，为CC新型靶向药物的研发提供理论依据，以期改善患者生存质量和延长其生存时间。Abstract: Tumor associated macrophages (TAM) are important immune cells in the tumor microenvironment (TME), which can secrete a variety of cytokines to participate in and regulate the biological behavior of cervical cancer (CC). A detailed understanding of the mechanism of TAM affecting the growth and metastasis of CC is the key to the development of targeted therapies. In this paper, the progress of TAM treatment in CC was reviewed in recent years, and the potential therapeutic targets, vaccines and drugs for TAM targeted treatment of CC were mainly discussed, which may provide theoretical basis for the research and development of novel targeted drugs for CC, in order to improve the quality of life and prolong the survival time of patients.
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Keywords:
- cervical cancer /
- tumor-associated macrophages /
- immunotherapy /
- phenotypic transformation /
- vaccine
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宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一，每年有近57万新发宫颈癌病例和31.1万例死亡病例[1]。近年来，宫颈癌疫苗被大量投入临床使用，人类乳头状瘤病毒(HPV)检测，细胞学检测和阴道镜检查等也广泛使用。宫颈持续感染HPV(主要为高危型的HPV16和HPV18)已被确定为宫颈癌发病的首要原因。TME由肿瘤细胞、骨髓源性细胞和宿主间质细胞等组成，这些细胞之间的串联对话促进了免疫抑制环境的形成，协同肿瘤免疫逃避，直接或间接促进肿瘤生长和转移[2]。作者就巨噬细胞的来源和多样性，巨噬细胞的极化，巨噬细胞在宫颈癌中的表型变化，肿瘤相关巨噬细胞与宫颈癌预后的情况，以及在宫颈癌研究中靶向肿瘤相关巨噬细胞的治疗进展进行综述。
1. 巨噬细胞的来源和多样性
巨噬细胞可分为组织驻留巨噬细胞和单核细胞来源的浸润巨噬细胞。组织驻留巨噬细胞是来自卵黄囊或胎儿肝的前体细胞，在调节其驻扎组织的代谢、免疫炎症反应和组织稳态等方面有着不可替代的作用。当机体存在肿瘤、炎症或者感染等应激源时，组织驻留巨噬细胞减少，组织可以通过分泌多种促炎介质，招募循环中骨髓或脾脏来源的单核细胞，并诱导其分化为浸润巨噬细胞。由于受到生长因子、代谢需求、局部氧张力、组织细胞、组织基质以及微环境中其他因素的影响，浸润巨噬细胞可以分化为不同表型，获得不同特性并产生不同生理或者病理功能[3]。
巨噬细胞在组织中是多种多样的，通常表现出与其各自组织位置相关的特殊性质和功能。心血管系统中，单核巨噬细胞参与血管壁的构建和维持心律等功能。在肝脏中，常驻库普弗氏细胞与肝细胞进行双向作用，是脂肪的重要组成部分。肺中的肺泡巨噬细胞、脾脏中的红髓巨噬细胞和大脑中的小胶质细胞各自在不同的器官中发挥不同作用。
2. 巨噬细胞的极化
肿瘤、炎症或感染组织可以通过分泌多种促炎介质来招募循环中的单核细胞，并使其获得浸润巨噬细胞的特性。炎症巨噬细胞主要表现为2种性质，“促炎”与“促分解”，“经典激活”与“交替激活”，或称为“M1型”与“M2型”。干扰素-γ(IFN-γ)和脂多糖(LPS)可通过Toll样受体和粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)激活M1型巨噬细胞。M1巨噬细胞主要受到STAT1或NF-κB信号激活后，高表达主要组织相容性复合体Ⅱ类和共刺激分子，如CD86/CD80、白介素-1β(IL-1β)、白介素-12(IL-12)、白介素-13(IL-13)、白介素23(IL-23)、趋化因子-9(CXCL-9)、趋化因子-10(CXCL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和活性氮物种，以此来吞噬并促进癌细胞死亡。与之相反, Th2细胞因子如白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)、IL-13、白介素-21(IL-21)、白介素-33(IL-33)、转化生长因子-β(TGF-β)、GM-CSF、免疫复合物、血管内皮生长因子(VEGF)等可诱导M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞主要受STAT3和STAT6信号激活，释放多种生长因子，如VEGF、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)等为癌细胞提供营养优势的因子[4-6]。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤组织微环境中重要的炎症反应细胞，具有较高的可塑性，与M2型巨噬细胞功能相似，可以促进宫颈癌(CC)增殖、侵袭、转移、组织重构、纤维化和血管生成。
3. 巨噬细胞在宫颈癌发展过程中的表型变化
研究[7]发现巨噬细胞与宫颈上皮内瘤变(CIN)发生发展密切相关，巨噬细胞在瘤内的百分比随着肿瘤进展呈线性增加。HPV可通过多种机制下调先天和细胞介导的免疫反应，并允许宿主免疫逃避和持续感染。在伴有HPV感染的低级别上皮内瘤变阶段(CIN Ⅰ-Ⅱ)，促炎细胞因子和浸润的炎症细胞数量明显减少，这是促进低级别癌前病变进一步恶性转化的重要因素。尽管在随后的高级别上皮内瘤变(CIN Ⅲ)到侵袭性宫颈癌中，免疫细胞浸润数量增加，但仍会受到免疫抑制，并且局部浸润免疫细胞的表型和功能受到其调节。
在宫颈癌的不同阶段，其浸润巨噬细胞的表型是动态变化的[8]，它通过多种方式影响肿瘤组织的增殖、侵袭和转移能力。在宫颈癌的微环境中可以发现单核细胞向树突状细胞的分化受到了一定的阻碍，同时由CC细胞系分泌的前列腺素E2和白介素-10(IL-6)可以诱导单核细胞向M2型巨噬细胞分化[9]。研究[10]表明，宫颈癌细胞可以诱导M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化。这与CC微环境中存在大量M2型巨噬细胞这一研究相符。来自CC细胞系的上清液可诱导巨噬细胞分泌更多的IL-6、白介素-10(IL-10)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白介素-8(IL-8)、GM-CSF、血小板源性生长因子(PDGF-AA)、血小板源性生长因子(PDGF-BB)和VEGF。IL-6和VEGF可促进血管生成，进而促使肿瘤生长。IL-10、MCP-1以及其他细胞因子共同参与了肿瘤免疫抑制微环境的形成。GM-CSF和IL-6存在一定的协同作用可促进M2型巨噬细胞的分化。SNCHEZ-REYES K等[11]研究发现CC细胞显著下调了可活化M1型巨噬细胞的STAT1磷酸化和NF-κB-p65, 并且上调STAT6的磷酸化来活化M2型巨噬细胞，这对巨噬细胞的抗肿瘤免疫起到很大的负面作用。
CC细胞可通过多个途径来诱导M2型巨噬细胞的分化，同时M2型巨噬细胞对CC的发展具有正反馈作用。宫颈癌微环境中巨噬细胞的转化属于免疫表型的转化，更加深入的研究巨噬细胞在CC中极化的影响因素对其靶向治疗有重大意义。
4. TAM对CC预后的影响
研究[12-13]表明TAM浸润程度增加与患者不良的预后相关。高危HPV感染是宫颈癌的主要病因，然而对HPV抗原的免疫反应消除了大多数妇女的感染和前体病变，只有一小部分受感染的妇女表现出持续性感染，进而导致恶性病变。IL-10可抑制其他细胞因子的产生，如IL-2、IFNγ、IL-12、TNF-α, 它也与主要组织相容性复合体I (MHC-I)的下调有关，并可导致Th1反应减少。CC中的TAM可通过分泌IL-10, 诱导HPV特异性调节性T细胞增殖，抑制效应T细胞的抗肿瘤活性，导致不良预后。在癌的发生、发展中，癌细胞通过血管吸收养分增殖, TAM与其密切相关[7]。研究[14]表明, TAM可促进肿瘤血管生成和转移，提示TAM可能通过分泌因子促进大量新生血管生长，并与之产生协同作用共同促进CC恶性发展。
TAM与CC的复发和转移存在紧密联系, CD163和CD68是2个常见的TAM标记物。一项对101例IB期和IIA期CC患者的研究[15]显示, CD163阳性巨噬细胞计数的增加与无复发生存率的降低显著相关。CD68阳性巨噬细胞与宫颈癌I期鳞状细胞癌的复发无显著关联。CD68阳性巨噬细胞在宫颈癌瘤内密度与其FIGO分期、淋巴结转移无关，但CD163阳性巨噬细胞在瘤内密度与其FIGO分期、淋巴结转移相关。这表明了CD163是一种有前途的TAM标记物，在预测宫颈癌的恶性转化和转移潜力方面优于CD68。对84例行CC根治性手术和术后放化疗的局部晚期宫颈癌患者的研究[16]发现, TAM向M2表型的极化与局部晚期宫颈癌患者对放化疗的敏感性降低相关，且M1/M2比值升高与不良生存结果独立相关。
TAM表现出M2型巨噬细胞特性，通过促进新血管形成和降低放化疗敏感性等多种方式导致CC恶性进展。靶向调控巨噬细胞极化，阻止其向M2型极化可有效抑制肿瘤进展[17-18], 改善CC预后。
5. 靶向TAM的治疗
5.1 TAM的表型重塑
研究[4, 6, 14, 16]表明, M1型巨噬细胞在CC中有抗肿瘤效应和促炎作用，而M2型巨噬细胞与CC的不良预后相关，且M2型巨噬细胞的数量在CC中明显高于非肿瘤宫颈样本。巨噬细胞具有高度可塑性，多数人认为诱导巨噬细胞从M2型向M1型转化，增加单核细胞向M1巨噬细胞分化及减少其向M2型巨噬细胞分化，这种通过重塑巨噬细胞表型来治疗宫颈癌的方法是有效的。
5.1.1 疫苗
迄今为止，有3种已获许可的预防性HPV疫苗，分别为二价疫苗，四价疫苗和九价疫苗，可用于预防常见的HPV感染[19]。然而，目前预防性HPV疫苗不能消除现有的HPV感染或干扰癌前病变进展为恶性[20]。CHE Y X等[21]将含有HPV16 E7 (43-77)肽和佐剂未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟苷寡核苷酸的疫苗治疗宫颈癌小鼠，发现M2型巨噬细胞表达的IL- 10和TGF -β等细胞因子下调，M1型巨噬细胞表达的CXCL-9和CXCL-10等趋化因子上调。此外，与对照组相比，疫苗组小鼠瘤内M2型肿瘤相关巨噬细胞百分比明显降低，肿瘤的微血管密度和细胞增殖指标Ki67均明显降低，宫颈癌细胞增殖明显受到抑制。这些结果证明该疫苗可能通过诱导巨噬细胞从M2型向M1型转化，进而抑制宫颈癌的发展。
5.1.2 多核肌苷-多核胞苷酸
在癌症疫苗的使用中，佐剂的重要性毋庸置疑，佐剂能够促使对肿瘤相关抗原的增强并且延长免疫反应的持续时间。多核肌苷-多核胞苷酸[oly(I: C)]为一种模拟病毒dsRNA聚合物的合成化合物，是研究最广泛的抗肿瘤疫苗佐剂之一，可增强宿主的抗肿瘤免疫应答。作为Toll样受体3 (TLR3)的配体, Poly(I: C)可以加强包括巨噬细胞和树突状细胞在内的先天免疫细胞抗原的传递，进而促进抗肿瘤适应性免疫。Poly(I: C)还可过NF -κB的磷酸化信号通路促进宫颈癌细胞对THP -1来源巨噬细胞的募集，活化由THP -1衍生的M1型巨噬细胞，刺激其分泌IL-1和IL-6, 同时抑制了M2型细胞，抑制其分泌IL-10和趋化因子22(CCL22), 重构宫颈癌的促炎和抗TME，抑制肿瘤生长[22]。
5.1.3 乳酸
大多数情况下乳酸被认定为一个具有免疫抑制能力的分子，可以在一定程度上抑制巨噬细胞、T细胞及树突细胞的正常免疫功能。研究[23]发现，宫颈病变分级与患者血浆中乳酸浓度呈正相关，抑制CC细胞分泌乳酸可抑制M2型巨噬细胞活化，并提高T淋巴细胞的活性，进而抑制宫颈癌发展。全反式维甲酸可以活化原癌基因Fra-1，抑制宫颈癌细胞消耗葡萄糖和产生乳酸及腺苷三磷酸(ATP)，进而在体外抑制宫颈癌细胞增殖[24]。
5.1.4 混合系列蛋白激酶样结构域(MLKL)
坏死作用主要是通过产生促炎细胞因子和抗肿瘤免疫反应参与了肿瘤坏死的调控，因此坏死作用信号转导通路的某些关键分子可视为治疗靶点[25]。MLKL被鉴定为坏死的关键效应分子，它可以被RIPK3磷酸化，转化为低聚体结构，然后被转运到质膜上，破坏膜完整性，是坏死的生化特征之一[26]。CC细胞可能通过减少巨噬细胞的坏死下调M1型巨噬细胞的极化，并且这种负调控在HPV阳性病例中加重[27]。血浆MLKL和HPV DNA的检测在常规临床实验室中均易完成，MLKL和HPV的联合检测在临床上用于CC检测和观察病情进展都具有潜力，阻断MLKL的表达也可能是调控巨噬细胞极化，治疗CC的一种潜在方法。5.1.5吲哚美辛: 吲哚美辛是一种前列腺素抑制剂。菌苗OK-432与吲哚美辛的联合使用可以增强免疫反应，从而产生更强的抗肿瘤作用[28]。此外，使用吲哚美辛和/或抗白介素-6受体(IL-6R)的临床单克隆抗体tocilizumab治疗宫颈癌，可减少M2型巨噬细胞[29]。
5.2 抑制TAM的生存能力
TAM与宫颈癌细胞的增殖、侵袭、转移等生物学行为中均紧密相关，耗竭TAM是宫颈癌治疗的另一研究热点。转移由肿瘤细胞传播和获得侵袭能力的过程开始，这一步骤被称为上皮-间充质转化(EMT)。TME中的TAM、细胞外基质、缺氧以及肿瘤细胞与间充质细胞之间的相互作用都是促进EMT的重要因素[30-32]。研究[33]发现，低剂量纳曲酮(LDN)在体外通过减少TAM数量, M2型巨噬细胞抑制CC细胞的增殖、侵袭和迁移，促进细胞凋亡，且可以抑制CC细胞EMT。因此, LDN可以作为靶向削弱TAM生存能力，治疗宫颈癌侵袭转移的辅助药物。研究[34]显示，由HPV16 E6和E7蛋白感染的TC-1小鼠肿瘤模型，在使用氯膦酸盐治疗时可以显著诱导小鼠体内TAM死亡，抑制肿瘤生长，同时氯膦酸盐对TC-1细胞无毒性作用。丝裂霉素C (MMC)联合蛋白酶体抑制剂MG132在体内和体外治疗宫颈癌时，可以通过诱导TAM表达凋亡相关因子配体(FasL), 增强宫颈癌细胞的旁观者效应(接触过药物的细胞对未接触的细胞造成永久性的细胞损伤)，抑制肿瘤生长。
5.3 抑制TAM募集
缺氧是一种关键的TME应激源, CC微环境中的持续缺氧状态可引起神经纤毛蛋白(Nrp-1)的高表达，并以此募集循环中的巨噬细胞至肿瘤局部，诱导M2型巨噬细胞的极化[35]。降低Nrp-1的表达可能会减少巨噬细胞的募集和M2巨噬细胞的极化。Nrp-1可能是宫颈癌免疫治疗中的一个新的潜在靶点。研究[36]表明，缺氧诱导的E盒结合锌指蛋白1(ZEB1)通过CCL8-CCR2轴，激活NF-κB信号通路，诱导巨噬细胞迁移至宫颈癌局部组织，促进宫颈癌的远处转移，导致不良预后。CCL8抑制剂可在低氧状态下，抑制宫颈癌细胞对巨噬细胞的募集作用，进而阻碍宫颈癌的发展。集落刺激因子1 (CSF1)及其同源受体CSF1R信号轴被认为在募集单核-巨噬细胞至肿瘤中有重要作用，高选择性CSF1R抑制剂BLZ945治疗人类宫颈癌的小鼠模型(K14-HPV16雌性转基因小鼠)时，招募至肿瘤部位的TAM显著减少，显著抑制肿瘤生长[37]。
5.4 增强TAM的抗肿瘤活性
5.4.1 PD-L1/PD-1
程序化死亡配体1 (PD-L1, 又称CD274或B7-H1)是程序化细胞死亡蛋白1 (PD-1)的主要配体。一般情况下, PD-L1的表达维持免疫反应的稳态。在正常的免疫系统中, PD-1/PD-L1通路的激活可以限制自身免疫，抑制感染炎症反应下T淋巴细胞的活性。在TME中，驯化TAM可高表达PD-L1、B7-H4等负性共刺激分子，抑制T细胞应答，诱导细胞毒性T细胞凋亡，在肿瘤免疫逃避中发挥重要作用。研究[38]发现，宫颈鳞状细胞癌中PD-L1表达增加与CD163阳性巨噬细胞密度增加呈显著相关。宫颈鳞状细胞癌患者这2项指标的升高与无瘤生存时间的缩短具有显著相关性。靶向阻断PD-L1/PD-1通路可增强T细胞活性，降低M2型巨噬细胞表达。PD-1在TAM上的表达与TAM的吞噬能力呈负相关性，降低PD-1的表达，可增强TAM的吞噬功能，对于抑制CC发展有重要意义。
5.4.2 单核细胞趋化蛋白-3(MCP-3)
MCP-3是最初从骨肉瘤细胞中纯化的一种趋化因子。在缺乏活化T细胞的条件下，用可编码MCP-3的细小病毒感染裸鼠(已完成HeLa细胞植入并形成肿瘤)，发现受体小鼠肿瘤被活化的巨噬细胞大量浸润，肿瘤生长显著受到抑制，结果表明MCP-3可能激活了巨噬细胞的吞噬能力。
5.4.3 聚甲基丙烯酸甲酯4(PMMA)
PMMA是一种经美国食品和药物管理局批准用于某些人类临床应用的聚合物。PMMA 4颗粒(粒径460 +/- 160 nm, 表面电荷+11.5 +/- 1.8 mV)在体外刺激巨噬细胞产生TNF-α的水平最高，在体内抗肿瘤效果最好。
5.4.4 氟喹诺酮衍生物
新合成的氟喹诺酮衍生物6-氟-8-硝基-4-氧-1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸盐(6FN)可诱导巨噬细胞释放具有抗肿瘤和/或抗感染活性的细胞因子TH1、TH2和TH17, 这对宫颈癌细胞系HeLa细胞的生长有显著抑制作用[39]。
5.5 抑制TAM促血管生成能力
血管生成在肿瘤细胞生长和转移中有着极为重要的作用。研究[40]显示，唑来膦酸(ZA)治疗人类宫颈癌的小鼠模型(K14-HPV16雌性转基因小鼠)时，可以抑制TAM上基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达，降低血管生成内皮细胞上VEGF与其受体的关联，从而有效抑制血管生成，干扰宫颈癌细胞的生长和转移。
6. 结语与展望
与根治性手术、放射治疗、化学治疗等传统治疗方法相比，免疫治疗是新一代的治疗方法。通过唤醒机体的免疫系统，改善免疫抑制微环境，能够有效增强机体的杀伤肿瘤能力。巨噬细胞是宫颈癌微环境中最丰富的免疫细胞，广泛参与了宫颈癌细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移等生物学行为。研究显示微环境中的一些因子诱导巨噬细胞分化为M2型，促进宫颈癌发展。部分疫苗和靶向药物在宫颈癌小鼠模型上通过减少M2型巨噬细胞，有效抑制了肿瘤的进展，提示靶向促进M2型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞是一种潜在可行的策略。与此同时，减少TAM生存能力和募集，增强TAM抗肿瘤活性，抑制TAM促血管生成能力也是宫颈癌潜在的免疫学治疗方法。深入阐明巨噬细胞表型在宫颈癌微环境中受调控的确切机制，以及不同表型巨噬细胞对宫颈癌相关生物学行为的影响，为宫颈癌治疗性疫苗、靶向免疫治疗药物的研发及制订合理的治疗方案提供了理论依据。
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