Influence of intravenous thrombolysis with mouse nerve growth factor for injection and recombinant tissue-type plasminogen activator on neurological function of patients with acute cerebral infarction
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摘要:目的 探讨注射用鼠神经生长因子联合重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓对急性脑梗死(ACI)患者神经功能及血清神经生长因子(NGF)、髓鞘碱性蛋白(MBP)水平的影响。方法 选取ACI患者98例，随机分为研究组(n=49)与对照组(n=49)。2组入院后均给予常规对症治疗，对照组采用rt-PA静脉溶栓治疗，研究组采用注射用鼠神经生长因子联合rt-PA静脉溶栓治疗。比较2组治疗效果、治疗前后美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)评分、生活质量(SF-36), 比较2组治疗前后血清NGF、MBP及脑源性神经营养因子(BNDF)水平。结果 研究组总有效率95.92%, 显著高于对照组81.63%(P < 0.05)。治疗后，研究组NIHSS评分及血清MBP水平低于对照组, NGF及BNDF水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后1个月，研究组活力、精神健康、社会功能及总体健康各项评分均显著高于对照组(P < 0.05)。结论 注射用鼠神经生长因子联合rt-PA静脉溶栓治疗ACI, 能显著提高治疗效果，改善患者神经功能，提高生活质量。
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关键词:
- 急性脑梗死 /
- 注射用鼠神经生长因子 /
- 重组组织型纤溶酶原激活物 /
- 静脉溶栓 /
- 神经功能 /
- 神经生长因子 /
- 髓鞘碱性蛋白
Abstract:Objective To investigate the influence of intravenous thrombolysis with mouse nerve growth factor for injection and recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) on neurological function and serum nerve growth factor (NGF), myelin basic protein (MBP) in patients with acute cerebral infarction (ACI).Methods A total of 98 ACI patients were selected and randomly divided into study group (n=49) and control group (n=49). Both groups were treated with conventional symptomatic treatment after hospital admission. On this basis, the control group was treated with rt-PA by intravenous thrombolysis, while the study group was treated with intravenous thrombolysis with mouse nerve growth factor for injection and rt-PA. The therapeutic effect, NIHSS score and quality of life (SF-36) of the two groups were compared before and after treatment. The serum levels of NGF, MBP and brain-derived neurotrophic factor (BNDF) of the two groups were compared before and after treatment.Results The total effective rate of the study group was 95.92%, which was significantly higher than 81.63% of the control group (P < 0.05). After treatment, the NIHSS score and serum MBP level of the study group were significantly lower than those of the control group, and the levels of NGF and BNDF were significantly higher than those of the control group (P < 0.05). One month after treatment, the scores of vitality, mental health, social function and overall health in the study group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05).Conclusion Application of intravenous thrombolysis with mouse nerve growth factor for injection and rt-PA can significantly improve the therapeutic effect, neurological function and quality of life in patients with ACI. -
急性脑梗死(ACI)为神经内科常见疾病，主要致病因素为动脉粥样硬化、血液黏稠度升高、血栓形成等，具有起病急骤、病情凶险、进展迅速等特点，且具有较高的发病率及致残率、致死率[1]。目前，溶栓治疗被认为是ACI最有效的治疗方法，能有效疏通梗死血管，恢复脑部血流再灌注，缓解脑损伤，但部分患者溶栓治疗后神经功能恢复效果不佳，严重影响生活质量[2-3]。本研究采用注射用鼠神经生长因子联合重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓治疗ACI患者，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年7月—2018年5月本院收治的ACI患者98例，采用随机数字表法分为研究组与对照组，每组49例。2组基线资料(梗死部位、梗死类型、合并症、脑梗死灶体积、发病至溶栓时间、年龄、性别)比较无显著差异(P>0.05), 具有可比性，见表 1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。
纳入标准: ①符合《中国脑血管病影像应用指南》[4]中ACI相关诊断标准; ②经头颅CT或MRI检查确诊; ③发病至溶栓治疗时间≤6 h; ④对本研究药物不过敏; ⑤近期未使用抗凝药物治疗; ⑥具有一定读写能力; ⑦患者及其家属知晓本研究，自愿签署同意书。排除标准: ①出血性梗死者; ②凝血功能障碍者; ③合并恶性肿瘤者; ④认知功能障碍者; ⑤心、肝、肾等重要脏器严重病变者; ⑥动、静脉畸形者; ⑦全身严重感染者; ⑧治疗依从性差者。
1.2 方法
2组入院后即刻行抗血小板、清除自由基、降低颅内压、改善脑循环等对症治疗。对照组采用rt-PA(广东铭康生物工程有限公司，国药准字H20130000)静脉溶栓治疗。用法用量: rt-PA总剂量0.9 mg/kg, 最大剂量不超过90 mg, 首先取总剂量的10%于1 min内静脉推注，剩余90%剂量+250 mL氯化钠溶液混合后静脉滴注，于60 min内滴注完毕。溶栓治疗结束24 h后行头颅CT检查，确认无出血后给予抗血小板药物、脑保护剂、清除自由基等常规治疗。研究组采用注射用鼠神经生长因子(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字S20100005)联合rt-PA静脉溶栓治疗, rt-PA静脉溶栓同对照组，采用注射用鼠神经生长因子行肌肉注射, 30 μg/次, 1次/d。持续治疗2周后评估疗效。
表 1 2组基线资料对比(x±s)[n(%)]基线资料 研究组(n=49) 对照组(n=49) 年龄/岁 65.38±7.53 66.17±8.06 性别 女 22 20 男 27 29 发病至溶栓时间/h 3.57±0.89 3.72±0.93 脑梗死灶体积/cm3 41.75±3.28 42.31±3.49 合并症 高血压 22(44.90) 20(40.82) 糖尿病 14(28.57) 15(30.61) 高血脂 13(26.53) 14(28.57) 梗死类型 皮质型 16(32.65) 14(28.57) 皮质下型 25(21.02) 26(53.06) 混合型 8(16.33) 9(18.37) 梗死部位 脑干 19(38.78) 20(40.82) 单侧颞顶叶 15(30.61) 13(26.53) 单侧额颞叶 9(18.37) 8(16.33) 丘脑 6(12.24) 8(16.33) 1.3 疗效标准[5]
采用卒中量表(NIHSS)评估患者神经功能，并据此制定疗效标准。基本痊愈: 与治疗前比较, NIHSS评分降低>90%, 病残等级为0级; 显效: 与治疗前比较, NIHSS评分降低46%~90%, 病残等级为1~3级; 好转: 与治疗前比较, NIHSS评分降低18%~ < 46%; 无效: NIHSS评分降低不足18%, 或病情加重。总有效率=(基本痊愈例数+显效例数+好转例数)/总例数×100%。
1.4 观察指标
① 比较2组治疗效果。②比较2组治疗前后NHISS评分。③比较2组治疗前、治疗后1个月生活质量，采用健康调查简表(SF-36)评估，从活力、精神健康、社会功能及总体健康4个维度评估，分值均为0~100分，得分越高表示各项功能越好[6]。④比较2组治疗前后血清神经生长因子(NGF)、髓鞘碱性蛋白(MBP)及脑源性神经营养因子(BNDF)水平，采集患者晨起静脉血3 mL, 以3 000 r/min转速离心处理10 min, 留取血清，采用酶联免疫吸附试验检测上述各指标，相关试剂盒购自上海户实医药科技有限公司，操作由专人严格按照说明书进行。
1.5 统计学方法
采用SPSS 21.0软件处理数据，计量资料采用均数±标准差表示，行t检验，计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组治疗效果比较
研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 无效 好转 显效 基本痊愈 总有效 研究组 49 2(4.08) 12(24.49) 22(44.90) 13(26.53) 47(95.92)* 对照组 49 9(18.37) 15(30.61) 19(38.78) 6(12.24) 40(81.63) 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组神经功能比较
治疗前, 2组NIHSS评分无显著差异(P>0.05)。治疗后, 2组NIHSS评分均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组治疗前后NIHSS评分比较(±s)分 组别 n 治疗前 治疗后 研究组 49 27.39±6.48 7.94±5.37*# 对照组 49 26.54±6.62 11.53±6.82* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组生活质量比较
治疗前, 2组活力、精神健康、社会功能及总体健康各项评分无显著差异(P>0.05)。治疗后1个月，研究组活力、精神健康、社会功能及总体健康各项评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组生活质量评分对比(x±s)分 组别 时点 活力 精神健康 社会功能 总体健康 研究组(n=49) 治疗前 53.81±10.42 54.74±11.23 51.26±10.35 56.85±5.76 治疗后1个月 77.29±13.35* 79.40±13.18* 74.51±11.24* 76.95±12.41* 对照组(n=49) 治疗前 54.39±10.17 55.42±11.39 52.17±9.84 57.34±6.12 治疗后1个月 67.59±13.04 69.52±12.47 62.26±10.73 67.38±11.29 与对照组比较, *P < 0.05。 2.4 2组血清指标比较
治疗前, 2组血清NGF、MBP及BNDF水平无显著差异(P>0.05)。治疗后，研究组血清NGF及BNDF水平高于对照组, MBP水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。
表 5 2组血清指标对比(x±s)组别 时点 NGF/(pg/mL) MBP/(μg/L) BNDF/(ng/mL) 研究组(n=49) 治疗前 118.35±13.76 2.70±0.41 3.19±0.62 治疗后 143.97±16.38* 1.36±0.35* 5.49±0.73* 对照组(n=49) 治疗前 119.47±14.28 2.63±0.37 3.22±0.58 治疗后 131.52±15.71 2.09±0.38 4.37±0.68 NGF: 神经生长因子; MBP: 髓鞘碱性蛋白; BNDF: 脑源性神经营养因子。与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
相关研究[7]表明, ACI的治疗目的主要为恢复缺血区血流灌注与保护脑组织及促进神经功能恢复。ACI早期进行溶栓治疗可最大限度地恢复半暗带血流灌注，目前主要溶栓方法为rt-PA静脉溶栓。rt-PA为第2代溶栓药物，属于一种天然存在的纤溶酶原激活剂，与纤维蛋白存在较高亲和力，可有效溶解血块，且不会引发系统性纤溶状态，安全性较高[8-9]。注射用鼠神经生长因子提取自小鼠颌下腺，对促进神经元生长、增殖及存活具有良好作用[10]。
本研究将注射用鼠神经生长因子联合rt-PA静脉溶栓应用于ACI患者，结果显示，研究组治疗总有效率95.92%, 明显高于对照组81.63%。治疗后，研究组NIHSS评分较对照组显著较低(P < 0.05), 表明该联合方案治疗能显著改善ACI患者神经功能，提高治疗效果。分析其原因可能为rt-PA静脉溶栓治疗可有效疏通患者梗死血管，迅速恢复脑组织供血、供养，减轻脑水肿状态，促进神经功能恢复。在此基础上加用注射用鼠神经生长因子，可快速透过血脑屏障进入神经中枢，补充外源性NGF, 为神经细胞修复提供营养，促进神经元、突起再生，从而进一步改善神经功能，增强疗效[11-12]。BNDF是一种重要的神经营养因子，与NGF都具有维持神经元生长、存活、分化及损伤后再生的作用[13]。本研究发现，研究组治疗后NGF及BNDF水平显著高于对照组(P < 0.05)。表明rt-PA静脉溶栓治疗基础上加用注射用鼠神经生长因子可有效提高血清NGF及BNDF水平，这可能是注射用鼠神经生长因子与rt-PA静脉溶栓联合能进一步提高患者神经功能的重要原因。
MBP位于髓鞘浆膜表面，是中枢神经系统髓鞘的主要蛋白质，具有维持中枢神经系统结构及功能稳定的作用，正常情况下MBP不易透过血脑屏障进入血液，当脑组织受损时，血脑屏障功能降低，导致MBP大量释放至血液内，引起血清MBP水平升高，使中枢神经系统结构及功能发生破坏[14-15]。本研究结果显示，研究组治疗后血清MBP水平显著低于对照组(P < 0.05), 表明注射用鼠神经生长因子联合rt-PA静脉溶栓能有效降低ACI患者血清MBP水平，从而提高MBP对中枢神经系统结构及功能稳定的维持作用，对促进神经功能恢复具有积极的影响。本研究还发现，治疗后1个月，研究组活力、精神健康、社会功能及总体健康各项评分均显著高于对照组(P < 0.05), 表明二者联合治疗能有效提高患者生活质量。
综上所述，对ACI患者采用注射用鼠神经生长因子联合rt-PA静脉溶栓治疗的疗效显著，能有效提高血清NGF及BNDF水平，降低血清MBP水平，改善患者神经功能，提高生活质量。
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表 1 2组基线资料对比(x±s)[n(%)]
基线资料 研究组(n=49) 对照组(n=49) 年龄/岁 65.38±7.53 66.17±8.06 性别 女 22 20 男 27 29 发病至溶栓时间/h 3.57±0.89 3.72±0.93 脑梗死灶体积/cm3 41.75±3.28 42.31±3.49 合并症 高血压 22(44.90) 20(40.82) 糖尿病 14(28.57) 15(30.61) 高血脂 13(26.53) 14(28.57) 梗死类型 皮质型 16(32.65) 14(28.57) 皮质下型 25(21.02) 26(53.06) 混合型 8(16.33) 9(18.37) 梗死部位 脑干 19(38.78) 20(40.82) 单侧颞顶叶 15(30.61) 13(26.53) 单侧额颞叶 9(18.37) 8(16.33) 丘脑 6(12.24) 8(16.33) 
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表 2 2组临床疗效比较[n(%)]
组别 n 无效 好转 显效 基本痊愈 总有效 研究组 49 2(4.08) 12(24.49) 22(44.90) 13(26.53) 47(95.92)* 对照组 49 9(18.37) 15(30.61) 19(38.78) 6(12.24) 40(81.63) 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后NIHSS评分比较(±s)
分 组别 n 治疗前 治疗后 研究组 49 27.39±6.48 7.94±5.37*# 对照组 49 26.54±6.62 11.53±6.82* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组生活质量评分对比(x±s)
分 组别 时点 活力 精神健康 社会功能 总体健康 研究组(n=49) 治疗前 53.81±10.42 54.74±11.23 51.26±10.35 56.85±5.76 治疗后1个月 77.29±13.35* 79.40±13.18* 74.51±11.24* 76.95±12.41* 对照组(n=49) 治疗前 54.39±10.17 55.42±11.39 52.17±9.84 57.34±6.12 治疗后1个月 67.59±13.04 69.52±12.47 62.26±10.73 67.38±11.29 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 5 2组血清指标对比(x±s)
组别 时点 NGF/(pg/mL) MBP/(μg/L) BNDF/(ng/mL) 研究组(n=49) 治疗前 118.35±13.76 2.70±0.41 3.19±0.62 治疗后 143.97±16.38* 1.36±0.35* 5.49±0.73* 对照组(n=49) 治疗前 119.47±14.28 2.63±0.37 3.22±0.58 治疗后 131.52±15.71 2.09±0.38 4.37±0.68 NGF: 神经生长因子; MBP: 髓鞘碱性蛋白; BNDF: 脑源性神经营养因子。与对照组比较, *P < 0.05。
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